В последние годы сохраняются разногласия по поводу поддерживающего лечения антипсихотиками.
С одной стороны, большинство психиатров, лечивших пациентов с тяжелыми нарушениями, не сомневаются в эффективности и необходимости длительного антипсихотического лечения во избежание рецидива симптомов;
С другой стороны, эти взгляды, похоже, подрываются недавними исследованиями, за которые ухватились некоторые психиатрические комментаторы, выступая против длительного применения антипсихотиков и даже утверждая, что они ухудшают психический статус и клиническую картину пациентов с шизофренией в долгосрочной перспективе.
Эта статья не является обширным обзором литературы по антипсихотическому лечению, насчитывающей несколько десятилетий; скорее, это комментарий к некоторым недавним исследованиям и спорным интерпретациям в литературе. Я утверждаю, что интерпретация этих сложных исследований требует глубокого понимания дизайна медицинских исследований: на результаты лечения могут влиять как психофармакологические факторы, так и многочисленные сбивающие факторы.
К сожалению, некоторые психиатрические комментаторы, не имеющие медицинского образования, продолжают слепо утверждать, что психиатры назначают антипсихотики длительного действия во вред своим пациентам.
Первичный психоз: лучшие показатели излечения при прекращении приема лекарств?
Длительное лечение антипсихотиками должно анализироваться в каждом конкретном случае, а не обобщаться. Золотых стандартов, рандомизированных и плацебо-контролируемых исследований гораздо меньше, чем мы могли бы подумать, и всегда существует множество интерпретаций результатов имеющихся исследований.
Тем не менее, мой главный аргумент — и я считаю, что большинство рандомизированных долгосрочных исследований шизофрении поддержат это утверждение — заключается в том, что антипсихотическое лечение полезно для предотвращения рецидивов. Некоторые данные свидетельствуют о том, что в группе поддерживающего лечения антипсихотиками «качество жизни» было лучше, чем в группе прекративших лечение; убедительных доказательств того, что поддерживающее лечение приводит к ухудшению шизофрении или связанных с ней расстройств, или к худшим клиническим исходам, чем прекращение лечения, нет.
Исследование Лекса Вундеринка
Последние данные доктора Лекса Вундеринка свидетельствуют о том, что длительное лечение АД может принести больше вреда, чем пользы. В самом деле, Вундеринк и его коллеги сравнили частоту рецидивов в группах снижения/прекращения дозы (СД) и поддерживающей терапии (ПТ) в ходе 7-летнего наблюдения за пациентами с первым эпизодом психоза (ПЭП). После 6 месяцев облегчения симптомов пациенты были рандомизированы в группы ДР и МТ на 18 месяцев лечения. По окончании испытания врач организовал программу последующего лечения.
Первичным результатом исследования был показатель выздоровления, при этом выздоровление определялось как соответствие критериям симптоматической и функциональной ремиссии. Как и предсказывали многие психиатры, пациенты в группе снижения дозы/прерывания лечения (DR) имели значительно более высокий процент рецидивов, чем в группе поддерживающего лечения (MT) после 18 месяцев группового лечения. Однако при 7-летнем наблюдении неожиданные результаты показали, что процент излечения в группе ДР значительно выше, чем в группе МТ (40,4% против 17,6%). Этот вывод, по-видимому, позволяет предположить, что длительное поддерживающее лечение АП может быть вредным для пациентов с первым эпизодом шизофрении.
Однако, как отмечает эксперт по шизофрении Джозеф М. Пьер, доктор медицины, этот вывод не является строгим.
Во-первых, большинство пациентов в группе ДР в этом исследовании получали АД, несмотря на низкую дозу;
Во-вторых, как объяснил доктор Пьер, «…хотя первоначальное распределение групп лечения было рандомизированным, корректировка дозы во второй группе после испытания зависела от специального суждения психиатра, основанного на клинической реакции».
Другими словами, это не было действительно рандомизированное исследование. Вместо того, чтобы говорить, что лечение АД ухудшило болезнь, более вероятно следующее: когда пациенты видят своих врачей, снижающих дозу, они считают, что это потому, что предыдущее лечение помогло; и наоборот, когда пациенты видят своих врачей, сохраняющих высокую дозу, они считают, что это потому, что предыдущее лечение было неэффективным.
Как сказал доктор Пьер, «…в этом исследовании не была создана контрольная группа для сравнения разницы между поддержанием и прекращением приема препарата, как это было сделано для группы с высокой дозой и группы с низкой дозой». В лучшем случае, результаты исследования доктора Вундеринка могут свидетельствовать о том, что «меньше — значит больше» для пациентов с первым эпизодом психоза; другими словами, снижение дозы AP с большей вероятностью приведет к более высоким показателям выздоровления и улучшению социального функционирования пациентов, чем поддержание высокой дозы. Исследование не подтверждает четкой причинно-следственной связи между длительным поддержанием АД и более низкими показателями излечения.
Правда: высокий риск прекращения лечения
Кроме того, в недавнем открытом нерандомизированном проспективном исследовании прекращения приема АП у пациентов с первым эпизодом психоза испанские исследователи обнаружили, что прекращение приема значительно ассоциируется с рецидивом психоза. Частота рецидивов составила 31,8% (7/22) в группе поддерживающей терапии.
После возникновения рецидива возобновление приема препаратов может закрепить эффективность и снизить частоту рецидивов. Несомненно, отсутствие рандомизированного дизайна, относительно небольшой размер выборки и тот факт, что аналитики не были ослеплены в отношении медикаментозного статуса, являются основными ограничениями данного исследования — но полученные результаты все же не подтверждают утверждение о том, что поддерживающее лечение AP ухудшает конечный результат одного психотического эпизода.
Первый эпизод шизофрении: лучше использовать лекарства, чем нет?
Важно отметить, что только часть пациентов с первым эпизодом психоза изначально больны шизофренией, и что обычно шизофрения имеет длительное течение и носит хронический характер. Существует множество довольно скоротечных психотических расстройств, которые никогда не повторяются, что делает ненужным длительное лечение АП. Что же говорит нам последняя литература о взаимосвязи между лечением АП и частотой рецидивов у пациентов с шизофренией?
Исследование Мартина Хэрроу
Противники длительного приема препаратов от АД часто ссылаются на исследование доктора Мартина Харроу и его коллег. В течение 20 лет Харроу с коллегами наблюдали за 139 пациентами с шизофренией, принимавшими антипсихотические препараты, и, к своему удивлению, Харроу обнаружили, что пациенты, прекратившие принимать лекарства, болели меньше и имели значительно более высокие показатели излечения по сравнению с теми, кто продолжал принимать лекарства.
В частности, более 70% пациентов с шизофренией, получающих постоянную терапию АП, продолжали испытывать психотические симптомы по крайней мере в четырех случаях из шести при последующем наблюдении в течение более 20 лет.
В долгосрочной перспективе пациенты с шизофренией, не принимавшие антипсихотики, имели значительно меньшую психотическую активность по сравнению с теми, кто принимал лекарства (p<0,05). Это заставило Харроу и других авторов предположить "парадокс выздоровления", когда антипсихотики эффективны в краткосрочной перспективе, но теряют свою эффективность в долгосрочной. Более конкретно, авторы исследования пришли к выводу, что "...антипсихотическое лечение не устраняет и не снижает частоту психотических эпизодов у пациентов с шизофренией, а также не уменьшает тяжесть последующих эпизодов, хотя трудно сделать окончательные выводы о влиянии лечения в чисто натуралистических или обсервационных исследованиях". Последнее предложение имеет решающее значение. Как отметил Пьер: пациенты в исследовании Хэрроу, как и в исследовании Вундеринка, были нерандомизированными. Пациенты сами могли решать, хотят ли они продолжать прием лекарств или нет. Это означает, что пациенты с более легкими симптомами могут "самостоятельно выбрать" прекращение приема лекарств, в то время как пациенты с более тяжелыми симптомами могут считать, что их состояние хуже - и решить продолжить прием лекарств. Таким образом, исследование Харроу не продемонстрировало, что длительное лечение АД неизбежно ухудшает клинические исходы. Как отмечает доктор Пьер, более вероятно, что тип и тяжесть симптомов пациентов определяли, решали ли они и их врачи продолжать прием лекарств. Поэтому, анализируя исследование Хэрроу, некоторые противники лечения АП могли неправильно понять причинно-следственную связь. Исследование Солера Еще одним литературным материалом, на который ссылаются противники долгосрочного лечения АД, является обзор 2015 года от Sohler и коллег. Авторы проанализировали данные по отчетам, опубликованным в 18 англоязычных странах в период с 1947 по 2010 год. Авторы сравнили исходы пациентов, получивших АП, и пациентов, не получивших АП, при минимальном 2-летнем наблюдении. Это исследование было разработано для проверки гипотезы о том, что "...пациенты с шизофренией, которые хронически подвергаются AP-терапии, имеют худшие результаты по сравнению с пациентами с шизофренией, которые не подвергаются AP-терапии". Из-за "неизбежных недостатков дизайна исследования" при анализе данных, авторы пришли к выводу, что опубликованные данные "не проверяют адекватно эту гипотезу". И добавьте: "...эти данные также не подтверждают в достаточной степени, что долгосрочное лечение АД достигает лучших, чем в среднем, результатов". Это, конечно, неутешительный результат для врачей, имеющих право назначать АП, однако это исследование, по крайней мере, не доказывает, что длительное лечение АП негативно сказывается на прогнозе пациентов с шизофренией. Авторы четко заявляют: "Наше исследование не подтверждает гипотезу о том, что длительное лечение АД вызывает ухудшение состояния". Правда: Лекарство гораздо лучше, чем отсутствие лекарства На самом деле, данные из других источников свидетельствуют о том, что длительное лечение АП значительно улучшает исход шизофрении. Например, профессор Стефан Лейхт и его коллеги провели следующий эксперимент по изучению частоты рецидивов у пациентов с шизофренией или шизоидным психозом, которым назначали антипсихотические препараты или давали плацебо, соответственно. Исследователи изучили 65 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 6493 человек за период с 1959 по 2011 год. Они пришли к выводу, что "...эффективность антипсихотиков в поддерживающем лечении шизофрении очевидна. Антипсихотики были значительно эффективнее плацебо в предотвращении рецидивов в течение 7-12 месяцев". В среднем у 27% пациентов, принимавших лекарства, произошел рецидив, по сравнению с 64% в группе плацебо. Кроме того, только 10% пациентов в группе лечения были повторно госпитализированы по сравнению с 25% в группе плацебо. Кроме того, у участников, продолжавших принимать лекарство, было отмечено более высокое качество жизни. Конечно, отмечают авторы, "это "преимущество" должно быть сопоставлено с побочными эффектами антипсихотиков, включая седацию, увеличение веса и двигательные расстройства". Совсем недавно ученые из Китая провели 14-летнее проспективное исследование, сравнив результаты лечения 510 пациентов с шизофренией, которые никогда не получали антипсихотики, с теми, кто получал медикаментозное лечение. В соответствии с результатами Лейхта, китайские исследователи обнаружили, что у пациентов в группе, получавшей лечение, процент частичной или полной ремиссии был значительно выше, чем в группе, не получавшей лечения - 57,3 процента против 29,8 процента. Более того, авторы пришли к выводу, что "...пациенты в группе без лечения могут иметь худшие долгосрочные результаты (например, высокую смертность и бездомность) по сравнению с пациентами в группе с лечением". Конечно, это тоже не было рандомизированное исследование, но оно опять же не подтверждает идею о том, что длительное лечение АП негативно сказывается на прогнозе шизофрении. Наркотики вызывают рецидивы + поражают мозг? Критики иногда отмечают, что кажущийся рецидив у человека с шизофренией не является истинным рецидивом основного заболевания. Вместо этого они утверждают, что это простая "реакция отмены", вызванная повышенной чувствительностью дофаминергических нейронов при внезапном прекращении приема антипсихотиков. Однако, если мы посмотрим на время возникновения рецидива, то увидим, что рецидив обычно возникает через несколько месяцев после прекращения приема препарата. Это не соответствует большинству известных нам симптомов отмены наркотиков, которые обычно возникают в течение нескольких недель после резкого прекращения употребления. Поэтому "реакция отмены/реакция гиперчувствительности" все еще кажется лишь теоретической гипотезой психотического рецидива. В то же время, в некоторых исследованиях обсуждалась возможность того, что антипсихотики могут вызывать структурные изменения в определенных областях мозга, что заставило критиков предупреждать о "повреждении мозга", вызванном этими препаратами. Действительно, некоторые данные МРТ показывают связь между лечением АП и уменьшением объема серого вещества коры головного мозга у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой, не принимающей лекарств, и нормальными контрольными группами. Эти результаты все еще актуальны, учитывая неопределенность интерпретации МРТ. Однако их клиническое значение остается неясным. Это связано с тем, что, даже если никогда не лечить АД, сама шизофрения связана со многими аномалиями мозга, такими как прогрессирующее уменьшение количества клеток мозга. Например, в одном исследовании у пациентов с шизофренией, не получавших антипсихотики, было продемонстрировано значительное уменьшение объема серого вещества в лобной доле, поясной извилине, височной доле и других областях мозга. Кроме того, Леш и коллеги обнаружили, что хотя краткосрочное лечение антипсихотиками было связано с истончением префронтальной коры, лечение также улучшило показатели пациентов по непрерывному операциональному тесту (AX-CPT). Авторы заключают, что к полученным результатам нужно относиться с осторожностью, "...для интерпретации нейроанатомических изменений, которые связаны с потенциальным неблагоприятным воздействием на функции мозга". По моему мнению, для решения этого сложного вопроса необходимо провести дополнительные исследования, а при применении антипсихотического лечения следует в полной мере учитывать неврологические риски, связанные с приемом лекарств (включая нарушение двигательных функций), наряду с пользой от них. Если рассматривается вопрос о длительном лечении АД, необходимо провести подробное обсуждение с пациентами и/или их опекунами относительно информированного согласия. Подведение итогов Результаты последних исследований длительного лечения антипсихотиками противоречивы или неубедительны; однако лично я считаю, что перевес доказательств свидетельствует о том, что длительное лечение АП полезно для пациентов с шизофренией. Несомненно, и литература, и клинический опыт указывают на риск прекращения лечения АП для многих пациентов с хронической шизофренией. Тем не менее, психиатрические комментаторы правы, когда привлекают внимание к злоупотреблению и неправомерному использованию ПД в определенных условиях и в определенных группах населения. Действительно, эти препараты почти наверняка используются чрезмерно - без доказанной эффективности - для лечения общего беспокойства и бессонницы у пациентов, импульсивного поведения у подростков, возбуждения у пожилых людей и людей в домах престарелых. Наконец, обсуждение долгосрочного использования АД должно проходить в контексте более высоких уровней медицинского обслуживания, где врачи должны определить и поддерживать баланс "риска и пользы" в течение длительного времени. Известно, что многие медицинские процедуры связаны с очевидными рисками - от химиотерапии рака до операций на сердце. Но мы также должны учитывать несуществующие или неадекватные риски лечения, а также рецидивы и смертность, присущие самому заболеванию. В связи с этим недавнее исследование общей смертности пациентов с шизофренией показало более низкую общую смертность в группах лечения умеренной и высокой дозой АП по сравнению с группой лечения неэкспонированным АП. Это очень стимулирующий вывод. Однако: разрушительные страдания и длительный дистресс хронической шизофрении для пациентов достаточны, чтобы сделать длительное лечение антипсихотиками мудрым выбором.