Дифференцированная карцинома щитовидной железы (ДТЩЖ), включая папиллярную и фолликулярную карциному щитовидной железы, составляет около 90% случаев рака щитовидной железы. Предыдущие подходы к лечению ДТК были основаны на ретроспективном анализе, экспертном мнении и опыте, а основной трудностью при разработке рекомендаций по лечению было отсутствие доказательств I уровня и проспективных рандомизированных исследований. Хотя стратегия лечения РТК остается спорной, в последние годы были достигнуты значительные успехи в стратегии лечения и последующего наблюдения за РТК. Общая выживаемость при РТК превышает 95%, но эти высокие показатели выживаемости сопровождаются потенциальными рисками, связанными с лечением, такими как повреждение слюнных желез радиоактивным йодом, повторный рак и фибрилляция предсердий, а также остеопороз из-за чрезмерного подавления СТГ. Почти у одной трети пациентов с ДТК будет рецидив или они будут жить с опухолью в течение многих лет и подвержены риску смерти. Современное состояние лечения пациентов с резистентностью к радиоактивному йоду также не идеально. Стоимость оценки рецидивов у выживших больных раком щитовидной железы огромна. Поэтому клинические исследования в области ЦТД должны быть направлены на то, чтобы сосредоточить ограниченные ресурсы на пациентах с высоким риском и обеспечить наиболее эффективные и экономичные варианты лечения. Исследование прогностических особенностей ЦТД и акцент на стратификации риска необходимы для определения соответствующих вариантов лечения.
1. Молекулярная генетика диагностики ДТК и стратификация риска
Наиболее распространенным мутировавшим геном в РЩЖ является BRAF, который встречается примерно в 45% папиллярных раков щитовидной железы. Было установлено, что мутация BRAFV600E связана с клиническими особенностями РЩЖ, такими как инвазия рака щитовидной железы, метастазы в лимфатические узлы, продвинутая стадия опухоли с рецидивами и высокая смертность. Диагноз FNA в узлах щитовидной железы страдает из-за недостаточного объема образца и трудно подтверждается цитологически. Когда цитология не дает результатов, анализ мутации BRAF может использоваться для идентификации раковых клеток из клеток фолликулярной аденомы, повышая точность диагностики без ложноположительных результатов, уменьшая количество повторных биопсий и ненужных хирургических вмешательств; он также может использоваться в качестве маркера риска для определения объема хирургической резекции и мониторинга рецидива. Ген рецептора TSH также является более специфическим маркером рака щитовидной железы, как для предоперационной диагностики, так и для мониторинга рецидивов.
2. Лечение ДТК
(1) Хирургическое лечение
Первое радикальное хирургическое лечение ДТК является основным методом лечения и наиболее важным фактором, влияющим на прогноз. КТ, МРТ и 18FDG-PET более чувствительны, чем УЗИ, в диагностике рака щитовидной железы, а ларингоскопия полезна для оценки экстратиреоидного поражения. Рецидивирующие или метастатические поражения должны быть резецированы как можно более радикально, но объем хирургической резекции должен учитывать риск смерти. Увеличение объема резекции при первичной операции улучшает выживаемость пациентов с высоким риском, а субтотальная или тотальная тиреоидэктомия у пациентов с низким риском снижает частоту рецидивов. Традиционная субтотальная тиреоидэктомия не подходит для лечения рака щитовидной железы. Лобэктомия одной доли щитовидной железы ограничивается папиллярной карциномой щитовидной железы с очень маленькими опухолями, низким риском, изолированными поражениями и N0, ограниченными одной долей железы. Тотальная или почти тотальная тиреоидэктомия должна быть выполнена, если опухоль от 1 до 1,5 см в диаметре, если имеется также узел в противоположной доле щитовидной железы, если есть местные или отдаленные метастазы, если в анамнезе есть радиационное облучение головы и шеи, если в семейном анамнезе есть ДТК у родственника первой степени родства или если пациент старше 45 лет. При поражениях, которые не могут быть диагностированы до операции и диагностированы как злокачественные после односторонней тиреоидэктомии, некоторым пациентам может потребоваться повторная операция для удаления множественных поражений или для создания условий для последующего лечения 131I. В случае папиллярного рака щитовидной железы с множественным поражением частота возникновения рака в контралатеральной доле железы выше, чем при одиночном поражении ипсилатеральной доли. Абляция оставшейся щитовидной железы 131I не рекомендуется в качестве альтернативы вторичной операции из-за неопределенности ее долгосрочных результатов.
Вероятность шейного лимфатического метастазирования при папиллярном раке щитовидной железы может достигать от 20% до 90%. Лицам с клиническими или визуализационными подозрениями или подтвержденным шейным лимфатическим метастазом следует провести латеральную шейную лимфатическую диссекцию, что может снизить частоту рецидивов и смертность. Папиллярная карцинома щитовидной железы должна регулярно подвергаться дебулькации в зоне VI, однако вопрос о том, полезна ли дебулькация в зоне VI, остается спорным. Фолликулярный рак щитовидной железы не может быть очищен в зоне VI. Опыт оператора значительно снижает сложности, связанные с расчисткой зоны VI.
(2) Терапия радиоактивным йодом
Доза и показания к терапии 131I абляции являются спорными. Терапия 131I абляции значительно снизила частоту рецидивов и смертность при РТК, и многие крупные серии ретроспективных исследований конкретно поддержали терапию 131I абляции при РТК высокого риска, включая пациентов III-IV стадии, всех пациентов II стадии моложе 45 лет и некоторых пациентов II стадии старше 45 лет. лет и некоторые пациенты со II стадией, особенно с множественными очагами, метастазами в лимфатические узлы, экстратиреоидной или сосудистой инфильтрацией и/или высокой степенью злокачественности. Последние литературные данные не дают оснований полагать, что терапия абляции 131I полезна при папиллярном раке щитовидной железы низкого риска. Хотя терапия абляции 131I относительно безопасна, ее острые и хронические осложнения, такие как повреждение слюнных желез, обструкция носослезного канала и вторичные опухоли, возрастают по мере увеличения кумулятивной дозы. Поэтому важно взвесить все «за» и «против» повторного лечения 131I. Не существует ни абсолютно безопасной дозы 131I, ни максимальной кумулятивной дозы, которую нельзя использовать. Как правило, 131I в дозах 30 мКи и 100 мКи демонстрирует одинаковый уровень успешности абляции, но существует тенденция к тому, что более высокие дозы дают более высокий уровень успешности. Для целей абляции следует использовать наименьшую дозу излучения (30мКи-100мКи). Для пациентов с небольшими микроскопическими остаточными очагами рака или высокой гистологической злокачественностью для абляции следует использовать более высокие дозы 131I (100мКи-200мКи). Если наличие или отсутствие остаточной нормальной щитовидной железы невозможно точно определить до абляции, следует использовать сканирование с низкой дозой 131I (от 1 мКи до 3 мКи) или 123I.
Абляция остаточной ткани щитовидной железы требует стимуляции TSH, и неконтролируемые исследования показали, что TSH более 30 мМЕ/л сопровождается повышенным поглощением 131I опухолью. Однократный тест на стимуляцию экзогенным ТСГ показывает, что максимальная стимуляция клеток щитовидной железы достигается при уровне ТСГ от 51 мМЕ/л до 82 мМЕ/л. Прекращение приема тиреотропного гормона (L-T4) в течение 3 недель может повысить уровень TSH более чем на 30 мМЕ/л у более чем 90% пациентов. Поэтому тем, кто проходит терапию 131I, необходимо прекратить прием L-T4 по крайней мере на 3 недели или перейти на терапию T3 на 2-3 недели, затем прекратить прием T32 на 2 недели, а затем измерить уровень TSH, чтобы определить, пришло ли время для лечения (TSH 30mU/L).
Терапия абляции щитовидной железы также может быть проведена после стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ (rhTSH). Рандомизированных контролируемых исследований о том, следует ли прекращать стимулирующую терапию L-T4 или rhTSH, не существует. Хотя большинство наблюдений показывают, что стимуляция rhTSH приводит к стабилизации и улучшению состояния, также сообщалось, что применение rhTSH не только не помогает очистить метастатические поражения, но даже увеличивает размер опухоли. В настоящее время считается, что стимулирующая терапия с помощью rhTSH может использоваться выборочно у некоторых пациентов, например, у тех, кто потенциально подвержен риску развития гипотиреоза после прекращения приема препарата, у пациентов с поражениями гипофиза, при которых невозможно повысить TSH, или у тех, чье заболевание ухудшилось из-за задержки лечения. Было установлено, что литий увеличивает поглощение йода в опухолевой ткани в 2 раза. Однако неизвестно, может ли лечение литием значительно улучшить прогноз пациентов, получающих 131I.
Сканирование всего тела примерно через 1 неделю после абляционной терапии 131I может выявить от 10% до 26% новых метастатических поражений. Вновь выявленные поражения, в основном в шее, легких и средостении, могут изменить стадию опухоли примерно у 10% пациентов и повлиять на клиническое ведение от 9% до 15% пациентов.
Если визуализация отрицательная, следует ввести фиксированную дозу 131I (от 100 мКи до 200 мКи), и после лечения сканирование всего тела 131I может обнаружить 50% операбельных поражений. Лечение следует повторять до тех пор, пока опухоль не будет ликвидирована или не перестанет реагировать на 131I, если после вышеуказанного лечения на томограмме имеются неоперабельные поражения и наблюдается значительное уменьшение опухоли после лечения. Для тех, кто не может определить локализацию поражения после лечения 131I в дозах от 100 до 200 мКи, следует рассмотреть возможность проведения 18FDG-ПЭТ, особенно если ТГ составляет 10 мг/-20 мг/л или более в нестимулированном состоянии. Лица с повышенным ТГ, отрицательным системным 131I-сканированием и отрицательной визуализацией должны регулярно проходить только визуализацию и обследование на ТГ.
(3) Терапия, направленная на подавление СТГ
Стимуляция TSH увеличивает экспрессию специфических для клеток щитовидной железы белков и способствует росту клеток. Ингибирование TSH лишает стимулированные TSH клетки ДТК роста и может уменьшить опухолевый генез и смерть. Клиническое ингибирование TSH с помощью супрафизиологических доз L-T4 снижает рецидив рака щитовидной железы. Многофакторный анализ показал, что степень подавления TSH была независимым предиктором рецидива, и что устойчивое подавление TSH на уровне 0,05 мМЕ/л ассоциировалось с более длительной безрецидивной выживаемостью, чем при поддержании TSH выше 5,00 мМЕ/л. Исследования, проведенные Национальной коллаборацией по изучению лечения рака щитовидной железы, показали, что подавление уровня TSH ниже 0,1 мМЕ/л улучшает прогноз пациентов с раком щитовидной железы высокого риска (стадии III и IV), но пациенты с низким риском (стадия I) не получают преимущества от терапии подавления TSH. Поэтому рекомендуется поддерживать уровень TSH ниже 0,10 мМЕ/л в течение длительного времени в случаях, когда опухоль существует давно и нет специфических противопоказаний. Пациентам с высоким риском, которые клинически излечились, следует рассмотреть возможность поддержания уровня TSH на уровне 0,10 мМЕ/л — 0,50 мМЕ/л в течение 5-10 лет. Основными побочными эффектами терапии L-T4 являются субклинический гипертиреоз, стенокардия и мерцательная аритмия у пациентов с ишемической болезнью сердца, а также повышенный риск развития остеопороза у женщин в постменопаузе.
(4) Радиотерапия и химиотерапия
Лучевая терапия редко используется при лечении рака щитовидной железы. Радиотерапия может быть рассмотрена для лиц в возрасте 45 лет, с экстрагландулярным инфильтративным ростом рака щитовидной железы, видимым невооруженным глазом во время операции, с большими остаточными поражениями, или с остаточными поражениями, которые неоперабельны под микроскопом, или когда 131I абляция не помогла. Химиотерапия не оказывает адъювантного эффекта при РТК. Адриамицин является наиболее широко изученным цитотоксическим агентом для лечения прогрессирующего метастатического рака щитовидной железы, но клинически он неэффективен. Адриамицин может оказывать радиосенсибилизирующее действие на некоторые виды рака щитовидной железы и может рассматриваться в сочетании с радиотерапией при некоторых локально прогрессирующих опухолях.
(5) Лечение местного рецидива ДТК
Местный рецидив и шейные лимфатические метастазы должны быть удалены хирургическим путем. Поскольку микроскопические метастазы в лимфатических узлах встречаются гораздо чаще и обширнее, чем те, которые обнаруживаются при визуализации, при рецидивирующих поражениях рекомендуется ипсилатеральное удаление зоны IV и модифицированное удаление зоны II-V. Хирургия плюс 131I и радиотерапия рекомендуются при инвазии опухоли в верхние дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт. Хирургическое вмешательство варьируется от исключения опухоли до резекции пораженных дыхательных путей или пищевода, но только паллиативная операция показана тем, кто не поддается радикальному лечению. Для пациентов с симптомами удушья или кашля с кровью лазерное лечение может быть использовано до радикальной операции или паллиативного лечения. 131I может быть использован для паллиативной резекции локализованных поражений или в качестве дополнения к остаточным или подозрительным поражениям в пищеварительном тракте трахеи. Хотя 131I высокоэффективен в лечении большинства пациентов, оптимальная доза лечения остается спорной. Принято считать, что чем выше общая активность дозы радиации, поглощенной опухолевой тканью, тем лучше прогноз.
(6) Лечение отдаленных метастазов ДТК
Лечение отдаленных метастазов РТК должно основываться на следующих принципах: (1) Пациенты с отдаленными метастазами имеют более высокий уровень смертности, но индивидуальный прогноз зависит от расположения, количества, опухолевой нагрузки и возраста метастазов; (2) Улучшение выживаемости связано с реакцией на хирургическое вмешательство и лечение 131I; (3) Несмотря на отсутствие доказательств улучшения выживаемости, определенные вмешательства могут значительно облегчить состояние пациента или снизить уровень инвалидности; (4) Ценность эмпирических вмешательств должна быть сопоставлена с потенциальной токсичностью. ценность интервенционной терапии против потенциальной токсичности; и (6) лечение конкретных метастатических очагов должно учитывать физический статус пациента, а также состояние других очагов поражения.
При лечении пациентов с метастазами в легких следует учитывать размер метастатического поражения, его сродство к 131I и стабильность метастатического поражения. Небольшие легочные метастазы следует лечить 131I, и до тех пор, пока метастазы отвечают на лечение 131I, их следует лечить каждые 6-12 месяцев с высокой частотой полной ремиссии. Доза и частота лечения 131I при крупноузловых метастазах в легких должны быть индивидуальными, в зависимости от ответа метастазов на лечение, прогрессирования метастазов во время лечения, возраста пациента, размера метастазов, наличия других метастазов и целесообразности других вариантов лечения. Лечение следует повторить, если метастазы в легких уменьшаются и сывороточный ТГ снижается. Эффективного системного лечения не поглощающих йод легочных метастазов не существует, а ПЭТ-позитивные легочные метастазы плохо реагируют на терапию 131I. Пневмония и фиброз являются редкими осложнениями терапии высокими дозами 131I, и терапия 131I должна быть ограничена в случаях легочного фиброза.
Полная хирургическая резекция изолированных, симптоматических костных метастазов улучшает выживаемость и должна рассматриваться у пациентов в возрасте 45 лет. Лечение костных метастазов 131I йодом улучшает выживаемость. Лечение болезненных, но нерезектабельных метастазов должно быть индивидуальным или сочетаться с абляцией 131I, лучевой терапией, внутривенными дифосфонатами и артериальной эмболизацией, большинство из которых могут облегчить боль в раковых костях. Опухание костных метастазов может вызвать сильную боль, переломы или неврологические осложнения, поэтому лучевая терапия должна проводиться с применением глюкокортикоидов для уменьшения увеличения образований, которое может быть вызвано. Лечение пациентов с бессимптомными костными метастазами, которые не отвечают на терапию 131I и не представляют угрозы для окружающих жизненно важных структур, не является окончательным.
Метастазы в ЦНС наблюдаются в основном у пожилых пациентов в пожилом возрасте и имеют плохой прогноз. Рекомендуется полная хирургическая резекция метастазов ЦНС, независимо от поглощения 131I, так как это может значительно продлить выживаемость. Если хирургическая резекция невозможна, следует провести лучевую терапию, при множественных метастазах — облучение всего головного и спинного мозга. 131I также может быть рассмотрен при метастазах в ЦНС с применением полийодина, но лучевая терапия и сопутствующие глюкокортикоиды должны быть назначены до лечения 131I, чтобы уменьшить возможное увеличение опухоли, опосредованное TSH, и воспалительную реакцию на лечение 131I.
3. роль послеоперационного стадирования в оценке риска
Из-за клинической ценности стадирования pTNM в прогнозировании смертности при раке щитовидной железы, стадирование pTNM по-прежнему рекомендуется для стандартизированной оценки РЩЖ. Для устранения ограничений стадирования РТНМ появилось множество клиникопатологических стадий с более точной градацией факторов риска, но ни одна из них не имеет абсолютного превосходства, при этом стадирование MACIS (метастазирование, возраст, полная резекция, инвазия и размер) имеет определенные преимущества.
4. последующее наблюдение и мониторинг ЦТД
(1) Оценка риска рецидива
Пациенты с РТК имеют высокий риск рецидива (2/3 пациентов рецидивируют в течение первых 10 лет) и поэтому нуждаются в пожизненном наблюдении. Программа последующего наблюдения в основном зависит от оценки риска рецидива, который можно разделить на 3 уровня в зависимости от риска рецидива. Низкий риск: опухоль удалена, нет местной инфильтрации, нет местных и отдаленных метастазов после первичной операции и аблятивного лечения, нет тканевых признаков более высокой злокачественности или сосудистой инфильтрации, нет поглощения 131I, за исключением ложа щитовидной железы, когда проводится сканирование 131I. Промежуточный риск: микроскопически видимая опухоль, инфильтрирующая мягкие ткани, окружающие щитовидную железу на момент первичной операции, или с сосудистой инфильтрацией, или с высокой степенью гистологической злокачественности. Высокий риск: инвазия опухоли в периферические ткани, видимые невооруженным глазом во время первичной операции, неполное иссечение опухоли, отдаленные метастазы или поглощение йода вне ложа щитовидной железы после аблативного лечения остаточной ткани щитовидной железы. Пациенты с полной или почти полной тиреоидэктомией и аблятивным лечением щитовидной железы могут считаться находящимися в полной опухолевой ремиссии, если отсутствуют клинические проявления опухоли, визуализация подтверждает отсутствие опухоли, а сывороточный ТГ отрицательный в состоянии подавления ТТГ или после стимуляции.
(2) Методы последующей оценки
Измерение тиреоглобулина (ТГ)
Измерение ТГ в сыворотке крови является важным методом мониторинга остаточной ткани щитовидной железы или рецидива. Обнаружение ТГ в сыворотке крови после тотальной тиреоидэктомии и абляционной терапии указывает на наличие ткани, образованной фолликулярными клетками, скорее всего, остаточной или рецидивирующей. Анализ сывороточного ТГ обладает высокой чувствительностью, причем самая высокая чувствительность наблюдается после прекращения стимуляции L-T4 или rhTSH, но его специфичность должна быть взвешена. Более 95% РЩЖ и их метастатических поражений являются ТГ-позитивными. Экспрессия ТГ в РЩЖ выше, чем в плохо дифференцированном раке щитовидной железы, что помогает отличить РЩЖ от медуллярного, недифференцированного и нетиреоидного рака. Измерение ТГ в сыворотке менее чувствительно при небольших шейных лимфатических метастазах и плохо дифференцированных опухолях. Стимуляция rhTSH с ТГ выше 2 нг/мл является чувствительным показателем для мониторинга персистенции опухоли. Измерение ТГ в сыворотке крови в состоянии подавления ТТГ и ультразвуковое исследование шеи следует проводить при первичном наблюдении после тотальной или почти тотальной тиреоидэктомии и 131I абляции у пациентов с низким риском. Пациенты низкого риска без положительных результатов исследования шеи и с отрицательным ТГ в сыворотке крови через 6 месяцев после аблативной терапии должны пройти визуализацию шеи и грудной клетки для поиска метастазов, если ТГ в сыворотке крови может быть измерен в нестимулированном состоянии через 12 месяцев после аблативной терапии, или если он был отрицательным и стал положительным, или если ТГ повышается на 2ng/mL или более после стимуляции. Пациенты с нетотальным РЩЖ или тотальным иссечением без абляционной терапии должны рассматриваться как пациенты с рецидивом, если ТГ в сыворотке крови повышается на 2ng/L или продолжает повышаться в течение периода наблюдения.
Оценка ТГ также имеет клиническое значение для диагностики образцов тканей, особенно для вымывания биоптатов нетиреоидных образований шеи или увеличения лимфатических узлов. Измерение Tg в промывной жидкости, по-видимому, не зависит от Tg-антител, и основной текущей проблемой является отсутствие стандартного порога.
Существует ряд технических ограничений для иммуноколичественного определения ТГ, включая чувствительность, неточность и «влияние крючка». Анализы должны быть стандартизированы и предпочтительно выполняться в одной и той же лаборатории с использованием одного и того же метода. В клинической практике следует опасаться вмешательства антител к ТГ, что может привести к ложноотрицательным результатам, поэтому антитела к ТГ в сыворотке крови следует определять количественно. В настоящее время чувствительность клинической оценки ТГ в сыворотке крови составляет 1 нг/мл, а усовершенствование методов иммуноферментного анализа позволяет достичь чувствительности 0,1 нг/мл. Клиническая потребность заключается в определении влияния необнаруженного или низкого уровня ТГ, несмотря на лечение L-T4, на долгосрочный прогноз.
Изображение
УЗИ шеи является методом выбора для диагностики шейных лимфатических метастазов, преимуществами которого являются отсутствие лучевой нагрузки, высокая чувствительность и возможность помочь в оценке подозрительных поражений при FNA. Ультразвук способен обнаружить шейные лимфатические метастазы даже в тех случаях, когда уровень ТГ в сыворотке крови не поддается измерению после стимуляции ТТГ. У пациентов с низким риском комбинированное применение стимулированного ТГ и ультрасонографии оказалось наиболее точным диагностическим методом для выявления персистирующих опухолей, позволяющим избежать необходимости диагностического радиойодного сканирования всего тела. УЗИ шеи следует проводить каждые шесть месяцев после операции для выявления увеличения ложа щитовидной железы и шейных лимфатических узлов, а затем ежегодно в течение 3-5 лет в зависимости от риска рецидива и уровня ТГ. КТ полезна для выявления метастазов в легких. 18FDG-PET является новым и важным инструментом для выявления рецидива опухоли, а пациенты с положительной 18FDG-PET имеют худший прогноз, так как позитивность 18FDG-PET выше. связана с дедифференцировкой и повышенной метаболической активностью.
5. Новые методы лечения и клинические испытания
Для большинства пациентов с ДТК достаточно хирургического вмешательства и разумного использования 131I абляции. Для небольшой части пациентов с рецидивирующими и метастатическими опухолями, представляющими угрозу для жизни, следует рассмотреть возможность применения экспериментальных методов лечения. Некоторые клинические испытания II фазы, основанные на понимании молекулярных механизмов патогенеза ДТК, уже находятся на стадии клинической оценки. Ингибиторы митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) и ангиогенеза являются актуальными темами исследований. Другие начатые исследования включают ингибиторы тирозинкиназ, ингибиторы киназ RAS, RAF и MEK, ингибиторы COX2, ретиноиды, активирующие гетеродимеры PPARγ/RXR, ингибиторы протеаз, инактивирующие опухоли, ингибиторы деацетилазы гистонов и деметилирующие агенты. В заключение следует отметить, что эти методы лечения могут дать луч надежды в будущем для пациентов с угрожающими жизни поражениями, которые не смогли ответить на традиционные методы лечения.