Фебрильная нейтропения (ФН) определяется как повышенная оральная температура > 38,5°C или температура > 38,0°C, измеренная 2 раза подряд в течение 2 часов, при абсолютном количестве нейтрофилов (ANC) < 0,5 x 109/L или ожидаемом < 0,5 x 109/L. Заболеваемость, частота осложнений и смертность при ФН Несмотря на достижения в профилактических и терапевтических мерах, ФН остается осложнением, вызывающим наибольшую озабоченность при лечении рака. Несмотря на достижения в области профилактики и лечения, ФН остается осложнением, вызывающим наибольшую озабоченность при лечении рака, и является основной причиной осложнений, увеличения затрат ресурсов здравоохранения и снижения эффективности лечения из-за задержки химиотерапии и уменьшения дозы. Хотя смертность от ФН неуклонно снижается из года в год, она все еще относительно высока и составляет от примерно 5% в целом у пациентов с солидными опухолями до 11% при некоторых гематологических злокачественных опухолях. Пациенты с доказанной бактериемией имеют худший прогноз: смертность составляет 18% и 5% для грамотрицательных и положительных организмов соответственно. Смертность коррелирует с оценкой прогноза по шкале MASSC: только 3% при оценке MASCC >21, но до 36% при оценке MASCC <15. У пожилых пациентов чаще наблюдается фебрильная нейтропения после химиотерапии, а также более высокие осложнения и смертность. Однако, из-за критериев включения, существует недостаток проспективных исследований у пожилых людей и, следовательно, отсутствие относительно конкретных рекомендаций по лечению. Частота обнаружения положительных микроорганизмов в стандартных культурах крови зависит от того, принимает ли пациент профилактические антимикробные препараты и есть ли у него центральная венозная канюляция (ЦВК). В одном исследовании по солидным опухолям только небольшая часть пациентов с ЦВК получала антимикробную профилактику, а большинство ее не получали. В испытаниях гематологических опухолей КВК были установлены у большей части пациентов - от 17% до 31%. Патогенные инфекции различаются в разных лечебных центрах, и за последние несколько десятилетий произошел переход от преимущественно грамотрицательных к грамположительным инфекциям при ФН, при этом 70% положительных культур крови при ФН являются грамположительными. Растет число лекарственно-устойчивых штаммов, таких как грамотрицательные бактерии ESBL, ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE) и MRSA, а также флуконазол-резистентные инфекции Candida (Pseudomonas graminearum и Pseudomonas smoothus). Обучение пациентов и соответствующая политика Успешное лечение ФН предполагает быстрое распознавание потенциальных инфекций и реагирование на них, поэтому важно проводить обучение внебольничных пациентов, например, контролировать температуру и инструктировать пациентов, когда и как обращаться к медицинским работникам. Кроме того, крайне важна местная политика быстрого реагирования на подозрение на ФН, поскольку некоторые пациенты могут попасть в отделение неотложной помощи с подозрением на ФН, и в этом случае будет полезен четкий план правильного ведения пациента. Первоначальная оценка Необходимо собрать подробный анамнез, включая химиотерапию, профилактические противомикробные препараты, сопутствующее применение глюкокортикоидов, историю недавних операций и любые аллергические реакции. Важно просмотреть историю болезни, чтобы выявить историю предыдущих положительных микробных инфекций, особенно с предыдущими устойчивыми к антимикробным препаратам микроорганизмами или бактериальными инфекциями, чтобы в дальнейшем направлять лечение. Важно первоначально оценить функцию кровообращения и дыхания и при необходимости провести реанимацию, а затем проверить наличие основных очагов инфекции, поскольку противомикробные препараты, эмпирически выбранные для лечения ФН, иногда не покрывают некоторые инфекции (например, внутрибольничную пневмонию). Признаки и симптомы не очевидны у пациентов с инфекциями, вызванными дефицитом нейтрофилов, особенно у тех, кто лечится глюкокортикоидами. Любой пациент с риском развития ФН, который появляется с дискомфортом, гипотонией и гипотермией, должен быть предупрежден о возможности развития грамотрицательного бактериального сепсиса, который требует быстрого лечения. Необходимо провести срочный анализ крови для уточнения уровня нейтрофилов и другие необходимые анализы, которые имеют решающее значение для направления раннего лечения. Вторичные культуры крови из периферической венозной крови, несъемных венозных катетеров и, кроме того, образцы мокроты, мочи, кожных мазков и кала получают до начала эмпирической антимикробной терапии широкого спектра действия при наличии соответствующих клинических признаков. Пациенты с ФН, имеющие высокий риск по шкале MASCC или, по мнению врача, имеющие признаки высокого риска, должны быть немедленно госпитализированы и начать внутривенную антимикробную терапию широкого спектра действия. Выбор внутривенных антимикробных препаратов Региональная распространенность и устойчивость бактерий имеет решающее значение для выбора эмпирического лечения, поскольку может потребоваться охват MRSA или грамотрицательных резистентных организмов. Мета-анализ, сравнивающий монотерапию (антипсевдомонадные цефалоспорины, такие как цефтазидим или карбапенемные антимикробные препараты) с комбинированной терапией, выявил равную эффективность, однако остается неясным, целесообразно ли это у пациентов с длительной нейтропенией или бактериемией, когда предпочтительнее комбинация антимикробных препаратов с бактерицидным действием на ß-лактамазы и аминогликозидов. Помимо стандартной антимикробной терапии широкого спектра действия, во многих учреждениях на практике требуются специальные схемы лечения. Продолжительность лечения весьма вариабельна, поэтому в настоящее время следует придерживаться местных рекомендаций по антимикробной терапии. (1) Установка центрального венозного аппарата: При подозрении на катетер-ассоциированную инфекцию необходимо взять культуры крови как из катетера, так и с периферии, чтобы измерить разницу во времени до положительного сигнала (DTTP), поскольку время до положительной культуры в катетере отличается от времени до положительной культуры периферической крови. Катетер-ассоциированная бактериемия высоко показана, если ≥ 2 часов. Все катетер-ассоциированные инфекции (КИА) требуют определения типа внутривенного антимикробного препарата и продолжительности лечения, а также удаления катетера. Если состояние пациента стабильное и нет признаков микробной инфекции при подозрении на КРИ, катетер не следует удалять, а для лечения грамположительных организмов следует использовать гликозид, например ванкомицин. Вместо ванкомицина можно использовать тейкопланин один раз в день, ближе к концу инфузии. Успешное лечение КРИ и необходимость удаления катетеров зависят от возбудителей, выделенных при посеве крови. При коагулазоотрицательной стафилококковой инфекции (КНС) следует попытаться сохранить катетер, если состояние пациента стабильно. Проспективное когортное исследование CVC новорожденных, получавших антимикробные препараты для лечения бактериемии ЦНС, показало, что в 46% случаев катетеры удавалось успешно удерживать. В недавнем ретроспективном исследовании, проведенном среди взрослых, сообщалось о 93% успешности антимикробного лечения ХВН, вызванной ХСН, и только 8% случаев реинфекции при наблюдении в течение 4 месяцев. Удержание катетера не влияет на бактериемию ХСН, но является важным фактором рецидива. Показаниями к удалению катетера являются люминальная инфекция, инфекция порта имплантации, персистирующая бактериемия, несмотря на адекватное лечение, атипичная микобактериальная инфекция и бактериемия Candida. В настоящее время мнения о лечении инфекции, вызванной S. aureus, разделились: в Германии рекомендуют удаление катетера, но корейские исследования показывают, что при соответствующей анти-S. aureus терапии катетер сохраняется в 50% случаев. При сохранении катетера необходимо сопоставить риск передачи инфекции через кровоток, поэтому рекомендуется по возможности удалять катетер, но его можно сохранить на короткое время при условии проведения лечения. Постоянная лихорадка и бактериемия, несмотря на правильную антимикробную терапию, являются показаниями для удаления катетера. (2) Пневмония Если пневмония диагностирована клинически или по результатам визуализации, необходимо провести антимикробную терапию атипичных патогенов, таких как легионелла и микоплазма, преимущественно макролидами в сочетании с эндоканнабиноидными антимикробными препаратами. Инфекцию Pneumocystis следует рассматривать, если у пациента учащенное дыхание, он не получает кислород или у него быстро снижается насыщение кислородом при низких концентрациях кислорода. Факторы восприимчивости включают в себя историю применения глюкокортикоидов, использование иммунодепрессантов после трансплантации органов и применение пуриновых аналогов. Комбинированный сульфаметоксазол в высоких дозах при подозрении на инфекцию Pneumocystis. (3) Целлюлит: добавьте ванкомицин, чтобы покрыть кожные патогены. (4) Внутрибрюшной или тазовый сепсис: лечение метронидазолом необходимо при наличии клинических или микробиологических признаков внутрибрюшного или тазового сепсиса. (5) Диарея для оценки наличия инфекции Clostridium difficile, при подозрении следует назначить метронидазол. (6) Фактором риска развития системной кандидозной инфекции у пациентов с кандидозом является длительный дефицит нейтрофилов, а большинство таких пациентов прошли дебулькационную терапию по поводу гематологических злокачественных опухолей. Диагноз кандидозной бактериемии должен быть подтвержден посевом крови, но для получения результатов часто требуется несколько дней, поэтому лечение обычно носит временный характер. Антикандидозную терапию следует рассматривать, когда у пациента появляется лихорадка и антимикробная терапия широкого спектра действия не дала результатов в течение 3-7 дней, а перед началом лечения следует провести КТ грудной клетки для выявления любых типичных изменений визуализации. Эмпирическая терапия первой линии зависит от пациента, и если пациент подвергался воздействию азолов или явно инфицирован не Candida albicans, то липосомальный дисульфирамицин B или антимикотик на основе эхинокандина, такой как каспофунгин, являются правильными вариантами лечения первой линии. Флуконазол можно использовать в качестве терапии первой линии, если у пациента низкий риск развития инвазивной инфекции Aspergillus, местные эпидемиологические данные показывают низкую частоту азолорезистентной Candida, и пациент не получал профилактического лечения азоловыми противогрибковыми препаратами. После начала противогрибковой терапии ее необходимо продолжать до восстановления нейтрофилов или в течение не менее 14 дней, если у пациента доказана грибковая инфекция. (7) Инвазивные инфекции Aspergillus возможны во время индукционной химиотерапии при легочном инфильтративном остром миелоидном лейкозе или у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Необходимо повторно оценить ответ на антимикробную терапию, а в случае отсутствия ответа на терапию требуется дальнейшее уточнение природы инфекции. При подозрении на аспергиллезную инфекцию следует провести КТ высокого разрешения для выявления типичных признаков аспергиллезной инфекции, таких как узелки с ореолом или стекловидные изменения. Если обнаружен инфильтрат, по возможности следует провести бронхоальвеолярный лаваж. Соответствующее лечение грибковых и пневмоцистных инфекций должен рекомендовать специалист по инфекционным заболеваниям (ИБ). Выбор противогрибкового препарата зависит от врача, конкретного пациента и истории предыдущего профилактического применения. При подозрении на инфекцию Aspergillus следует использовать вориконазол или липосомальный дисульфирамицин В. При отсутствии ответа на лечение эти противогрибковые препараты можно использовать в сочетании с эхинокандинами. (8) Подозрение на вирусную инфекцию: начните лечение ацикловиром после получения образца. Ганцикловир следует использовать только при большом подозрении на инвазивную цитомегаловирусную инфекцию. (9) Подозрение на менингит или энцефалит: люмбальная пункция обязательна. Бактериальный менингит следует лечить цефтазидимом в сочетании с амоксициллином или меропенемом. Вирусный энцефалит следует лечить высокой дозой ацикловира. Последующее наблюдение, оценка реакции на лечение Частота клинического наблюдения зависит от тяжести заболевания и может составлять каждые 2-4 часа для пациентов, нуждающихся в реанимации. Динамику лихорадки и, при необходимости, функцию костного мозга и почек следует оценивать ежедневно, пока у пациента не прекратится лихорадка и нейтрофилы не превысят 0,5 х 109/л (рис. 2), а у пациентов с сохраняющейся лихорадкой следует проводить визуализацию. Если лихорадки больше нет и нейтрофилы превышают 0,5 х 109/л, рассмотрите возможность перехода на пероральные антимикробные препараты для пациентов низкого риска без известной причины; для пациентов высокого риска без известной причины рассмотрите возможность прекращения приема аминогликозидов, если требуется постоянное лечение; если причина ясна, продолжайте специфическую терапию. Если лихорадка сохраняется в течение 48 часов, продолжайте начальную антимикробную терапию, если она стабильна; если нестабильна, измените охват антимикробной терапии или увеличьте охват, если симптомы поддерживают использование определенных типов антимикробных препаратов. Некоторые гематологические центры готовы добавить аминогликозиды к существующей терапии, в то время как другие изменят схему лечения на комбинацию карбапенемов и аминогликозидов. Необходимо консультироваться со специалистами по ИД для корректировки схем лечения, если у пациентов высок риск развития серьезных осложнений. Необходимо обращать внимание на редкие инфекции, особенно если повышается CRP, визуализация грудной клетки и верхней части живота прогрессирует, чтобы исключить грибковые или дрожжевые инфекции или абсцессы, а лихорадка, продолжающаяся более 4-6 дней, требует противогрибкового лечения. Продолжительность лечения Если количество нейтрофилов превышает 0,5 х 109/л, пациент бессимптомный, лихорадка прекратилась в течение 48 часов, а культура крови отрицательная, антимикробный препарат может быть отменен. Если количество нейтрофилов менее 0,5 х 109/л, но у пациента нет осложнений и лихорадка отсутствует в течение 5-7 дней, антимикробный препарат можно отменить, за исключением случаев применения высокодозной химиотерапии для пациентов высокого риска, таких как острый лейкоз, в этом случае антимикробный препарат можно продолжать в течение 10 дней или пока количество нейтрофилов не превысит 0,5 х 109/л. Пациентов с восстановленным количеством гранулоцитов, но сохраняющейся лихорадкой должен осмотреть специалист по ИД и рассмотреть возможность проведения противогрибковой терапии.