В статье, опубликованной в журнале Cancer Research, изучается роль различных доз сорафениба в лекарственной устойчивости при гепатоцеллюлярной карциноме и механизмы ответа. Приобретенная уклончивая резистентность в настоящее время является основным недостатком ингибитора тирозинкиназы (ИТК) сорафениба при лечении гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Последние данные свидетельствуют о том, что резистентность к сорафенибу может иметь обратимый фенотип. Кроме того, считается, что отсутствие ответа связано с постепенным снижением уровня сорафениба в плазме крови. В настоящем исследовании модель трансплантационной опухоли человека Hep3B HCG in situ была использована для изучения возможных механизмов обратимой резистентности к сорафенибу в местнораспространенной гепатоцеллюлярной карциноме. Уровни метаболизма сорафениба в тканях и плазме крови, последующие противоопухолевые мишени и токсичность были изучены во время лечения и постепенно повышающихся доз сорафениба. В соответствии с возникновением лекарственной устойчивости, уровень препарата значительно снижался с течением времени у обеих мышей, получавших сорафениб (30 мг/кг); причем более существенные изменения наблюдались в тканях, чем в крови. Сыпь также коррелировала с уровнем препарата, и ее выраженность имела тенденцию к уменьшению с течением времени. Изменения уровня препарата, по-видимому, частично связаны с метаболизмом CYP3A4, индуцированным опухолью, и организм не развивает устойчивость к раннему лечению. Увеличение дозы сорафениба с 30 мг/кг до 60 мг/кг повышает противоопухолевую эффективность, но ухудшает выживаемость из-за чрезмерной потери веса. Плотность микрососудов подавляется при лечении сорафенибом, оставаясь стабильной с течением времени и при увеличении дозы. Сорафениб-индуцированный опухолевый CYP3A4 является новым механизмом общего изменения уровня препарата, но общее снижение уровня сорафениба может быть лишь незначительным механизмом сопротивления. Повышение дозы может быть эффективной стратегией лечения с управляемой токсичностью.