1. происхождение концепции и когнитивного процесса
В 2000 году Perou и Sorlie et al. из Стэнфордского университета проанализировали профили экспрессии генов 65 хирургически иссеченных образцов от 42 больных раком молочной железы с помощью технологии микрочипов кДНК и классифицировали рак молочной железы на пять подтипов: протоковый A, протоковый B, с гиперэкспрессией HER2, базально-подобный фенотип (BP) и нормальная молочная железа. Эти подтипы имеют совершенно разные методы лечения и прогнозы. Иммуногистохимические маркеры в настоящее время являются хорошей клинической альтернативой генотипированию. В настоящее время клиническое мнение таково, что ER, PR и HER2 отрицательный (TNBC) может заменить базальноподобный рак молочной железы, и сами авторы согласны добавить CK5/6 и EGFR позитивность для дальнейшего уточнения диагноза.
2. Клинико-патологические особенности
Рак молочной железы TNBC составляет 10-17% всех случаев рака молочной железы и обычно встречается у молодых (<50 лет) пременопаузальных африканских, афроамериканских, испаноязычных женщин и женщин-носительниц мутации BRCA1. Доля TNBC, зарегистрированных в Корее, составляет 14,7%, а в Японии - 15%. TNBC характеризуется агрессивной клинической картиной и имеет низкую общую выживаемость и выживаемость без болезни по сравнению с другими типами. Отсутствие доступа к эндокринной и целевой терапии HER-2 означает, что химиотерапия является основным методом лечения, а прогноз хуже, чем при других типах. Несколько исследований показали более высокую частоту висцеральных (легкие, печень, мозг) метастазов и очень низкую частоту костных метастазов при TNBC по сравнению с не-TNBC. Наиболее эффективным и точным методом для выявления TNBC является генный микрочип, но из-за высоких требований и высокой стоимости его невозможно применять рутинно, поэтому иммуногистохимия является наиболее распространенным инструментом, используемым на практике. МРТ показывает, что подавляющее большинство (97%) - это поражения массового типа, которые демонстрируют типичные кинетические особенности злокачественного усиления. ПЭТ-КТ исследование рака молочной железы TNBC выявляет усиленное поглощение ФДГ. 3. варианты лечения Операция с последующим применением стандартных доз химиотерапии на основе антрациклинов не улучшает плохой прогноз пациентов, вероятно, потому, что варианты Р53 распространены в TN раке молочной железы, а варианты Р53 приводят к устойчивости к антрациклинам. Крупнейшее на сегодняшний день клиническое исследование было проведено Liedtke и др. в котором неоадъювантная химиотерапия была проведена 1118 пациентам с ранней стадией рака молочной железы для изучения чувствительности и OS трижды-отрицательного рака молочной железы, и хотя в группе TNBC была обнаружена высокая частота pCR, общая выживаемость была ниже, чем у пациентов без TNBC. интересно, что пациенты, достигшие pCR с помощью предоперационной химиотерапии, имели более высокую выживаемость независимо от статуса рецептора. Более низкая выживаемость пациентов с TNBC по сравнению с пациентами без TNBC с остаточной опухолью после химиотерапии связана с химиорезистентностью более чем в 50% случаев TNBC. Рак молочной железы TNBC часто связан с мутациями BRCA1, а основная роль BRCA1 заключается в участии в репарации дуплексных разрывов ДНК, и дефицит BRCA1 приводит к отсутствию этой репарационной функции. Корреляция между TNBC и мутациями BRCA1 в механизмах репарации повреждений ДНК показывает его чувствительность к повреждающим ДНК препаратам платины. Доклинические эксперименты подтвердили, что высокая экспрессия p63,p73 (транскрипционный фактор, связанный с p53) у больных TNBC связана с чувствительностью к химиотерапии на основе платины. (1) Новые препараты ABI-007 (паклитаксел нано) - это новый альбумин паклитаксела, использующий альбумин крови человека в качестве носителя и стабилизатора лекарства, который может улучшить терапевтический эффект паклитаксела, увеличить поглощение лекарства внутри опухоли без увеличения концентрации лекарства в нормальных тканях и повысить противоопухолевую активность. Caveolin-1 часто высоко экспрессируется в TNBC и играет важную роль в цитокинезе и цитозольной сигнализации в раковых клетках, и именно через мембранную трансдукцию ABI-007 действует на подавление пролиферации опухолевых клеток. Руго сообщил, что у пациентов с TNBC, устойчивых к антрациклинам и паклитакселу, новый стабилизатор микротрубочек иксабепилон в сочетании с капецитабином значительно улучшил PFS (4,1 против 2,1 месяцев) и ORR (27% против 9%) по сравнению с капецитабином. При проведении неоадъювантной химиотерапии в группе TNBC частота pCR при использовании изапирона составила 26%. (2) Высокодозная химиотерапия (ВДХ) (3) Последовательная химиотерапия (4) Радиотерапия Показатели OS, выживаемости без отдаленных метастазов, специфической выживаемости и выживаемости без метастазов в лимфатических узлах были низкими при трижды негативном раке молочной железы, но не было разницы между трижды негативным раком молочной железы и другими типами с точки зрения показателей местного контроля (оба 83%). Это позволяет предположить, что радиотерапия играет определенную роль в местном контроле и что необходимо разработать некоторые новые стратегии лечения для снижения вероятности отдаленных метастазов. (5) Таргетная терапия и связанные с ней исследования Эндокринная терапия и таргетная терапия трастузумабом при TNBC неэффективны, но некоторые виды рака молочной железы TNBC с высокой экспрессией EGFR, c-Kit, CK5/6, P-cadherin и p53, как ожидается, получат пользу от таргетной терапии для этих пациентов. (i) Таргетинг EGFR ②Таргетинг механизмов восстановления повреждений ДНК (iii) Ингибиторы тирозинкиназы Сунитиниб ингибирует более 80 тирозинкиназ и множество рецепторов факторов роста, таких как PDGFR, VEGFR, CSF1, C2kit и Flt3. Сунитиниб эффективно подавляет рост опухолевых клеток, в которых нарушена регуляция тирозинкиназ. Экспериментальные модели опухолей подтвердили, что сунитиниб оказывает ингибирующее действие на рост, дегенерацию и метастазирование опухолевых клеток. Юй Чжиюн из Шаньдунской онкологической больницы провел комбинированную химиотерапию на основе сунитиниба в шести случаях трижды негативного рака молочной железы, один из которых был пациентом с метастазами в печени. Один случай с гормон-рецептор-положительным и Her-2 негативным, прогрессирующим, рецидивирующим метастазами, все из которых потерпели неудачу при лечении доцетакселом, антрациклинами, винкристином и гемцитабином, достиг 100% клинического эффекта при комбинированной химиотерапии на основе сунитиниба. ④Ингибиторы роста эндотелия сосудов ⑤ Другое Ингибитор белка теплового шока (Hsp90) PU-H71, цетуксимаб (Erbitux, Эрбитукс), гефитиниб (Iressa, Эресса), эрлотиниб (Tarceva, Троше), иматиниб (Gleevec, Гливек) дазатиниб (BMS-... 354825), лапатиниб (лапатиниб, Tyk-erb) 4. заключительные замечания С продвижением и внедрением молекулярной патологии и генотипирования рака молочной железы растет интерес к трижды негативному раку молочной железы, который имеет свои уникальные клинико-патологические и молекулярно-биологические особенности и, как правило, имеет плохой прогноз для пациентов. В отсутствие рекомендаций по целевому лечению появляются новые возможности и проблемы для клинических испытаний и выбора целевых терапевтических средств для этого особого типа рака молочной железы. Мы ожидаем, что результаты этих клинических исследований позволят улучшить исход и прогноз тройного негативного рака молочной железы.