Гиперурикемия (ГУА) — это нарушение обмена пуринов в организме. Любой фактор, влияющий на производство и/или выведение мочевой кислоты в крови, может привести к повышению уровня мочевой кислоты в крови. Только у 5-12% людей с высоким уровнем мочевой кислоты в крови в конечном итоге развивается подагра, а у остальных нет явных симптомов. Многочисленные исследования показали, что АГ ассоциируется с более традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как пожилой возраст, мужской пол, гипертония, диабет, гипертриглицеридемия, ожирение и инсулинорезистентность, поэтому анализ крови на мочевую кислоту должен регулярно проводиться во время физического осмотра, чтобы обеспечить раннее выявление и вмешательство при бессимптомной АГ.
Диагностика: типирование помогает определить причину заболевания
Мочевая кислота является продуктом эндогенного и экзогенного метаболизма пуринов в организме. В нормальных условиях запас мочевой кислоты в организме составляет 1200 мг, при этом в день образуется примерно 750 мг мочевой кислоты и выделяется 800-1000 мг. В нормальных условиях насыщение крови уратами составляет 6,7 мг/дл, а повышенный уровень мочевой кислоты в крови связан с нарушением метаболизма нуклеиновых кислот в организме или снижением их выведения почками.
Почки являются важным органом для выведения мочевой кислоты, причем 70% мочевой кислоты выводится через почки, а остальное — через кишечник и желчные протоки. ХУА может быть вызвана снижением почечного клиренса креатинина (Ccr) на 5%-25% и может увеличиваться при употреблении продуктов с высоким содержанием пуринов, напряженной физической активности и длительном применении некоторых лекарственных препаратов.
На международном уровне ХУА определяется как уровень мочевой кислоты в крови >420 мкмоль/л (7 мг/дл) у мужчин и >357 мкмоль/л (6 мг/дл) у женщин, а также бессимптомный ХУА при отсутствии приступов подагры. Эпидемиологические данные показывают, что ожирение, гипертония, гипертриглицеридемия и чрезмерное употребление алкоголя являются факторами риска развития НАСГ.
Обычно пациентов с ХУА сажают на низкопуриновую диету на 5 дней, 24-часовая моча сохраняется для анализа уровня мочевой кислоты в моче и экскреции мочевой кислоты, рассчитывается клиренс мочевой кислоты (Cua).
Учитывая влияние функции почек на экскрецию мочевой кислоты, можно применить поправку Ccr. HUA классифицируется в соответствии с соотношением Cua/Ccr следующим образом: >10% — избыточная продукция мочевой кислоты, <5% - недостаточная экскреция мочевой кислоты и 5%-10% - смешанная. Опасности: тесно связаны с сердечно-сосудистыми, цереброваскулярными и почечными заболеваниями ВСА и сердечно-сосудистые заболевания Хотя Гертлер и др. впервые предположили возможное комплексное взаимодействие между мочевой кислотой и ишемической болезнью сердца в 1951 году, до недавнего времени этому вопросу не уделялось особого внимания. Чикагское исследование сердца, исследование NHANES и исследование MONICA после коррекции традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и применения диуретиков обнаружили, что мочевая кислота является независимым фактором риска смертности от всех причин и смерти от ишемической болезни сердца в общей популяции. На каждые 59,5 мкмоль/л (1 мг/дл) повышения уровня мочевой кислоты в крови риск смерти увеличивался на 48% у мужчин и на 126% у женщин. Мочевая кислота в крови >357 мкмоль/л (6 мг/дл) является независимым фактором риска ишемической болезни сердца, а мочевая кислота в крови >416,5 мкмоль/л (7 мг/дл) — независимым фактором риска инсульта.
У пациентов с установленной ишемической болезнью сердца Бикель и др. обнаружили, что смертность в пять раз выше у тех, у кого мочевая кислота в крови >7,5 мг/дл (433 мкмоль/л), чем у тех, у кого мочевая кислота в крови <5 мг/дл (303 мкмоль/л), а многофакторный анализ подтвердил, что мочевая кислота в крови является независимым фактором риска смертности от всех причин и ишемической болезни сердца в популяции пациентов с ишемической болезнью сердца. Кроме того, крупные проспективные клинические исследования, такие как исследование MRFIT, исследование PIUMA, Роттердамское когортное исследование и исследование на рабочем месте, показали, что уровень мочевой кислоты в крови является независимым фактором риска острого инфаркта миокарда, инсульта и всех сердечно-сосудистых событий, и что повышение уровня мочевой кислоты в крови на 86 мкмоль/л является лучшим предиктором сердечно-сосудистых событий, чем повышение общего холестерина на 1,078 ммоль. /Однако исследование MONICA показало, что мочевая кислота в крови не предсказывает развитие острого инфаркта миокарда и стенокардии. В 1879 году MOHAMED впервые предположил участие мочевой кислоты в развитии гипертонии, а в 1889 году Haig предложил диету с низким содержанием пуринов в качестве средства профилактики гипертонии. В 1990 году несколько исследований подтвердили, что мочевая кислота в крови является независимым фактором риска развития гипертонии, причем каждое увеличение на 59,5 мкмоль/л ассоциируется с увеличением относительного риска развития гипертонии на 25%. Клинические исследования показали, что 90% пациентов с первичной гипертензией имеют ВГА, в то время как только 30% пациентов с вторичной гипертензией имеют ВГА, что позволяет предположить причинно-следственную связь между ВГА и первичной гипертензией. Существуют проспективные исследования, показывающие, что HUA может быть независимым предиктором смерти при острой и хронической сердечной недостаточности, но неясно, может ли он быть прямым показателем или только косвенным. ХУА и диабет и рассеянный склероз Хроническая НЭЖК может нарушить функцию β-клеток поджелудочной железы и вызвать сахарный диабет. Многие исследования предполагают причинно-следственную связь между длительным приемом НПВП и развитием аномальной толерантности к глюкозе и диабета. Исследование пациентов среднего возраста с НАСГ, наблюдавшихся в течение 6-7 лет, показало, что у пациентов с исходным уровнем мочевой кислоты в крови >398 мкмоль/л риск развития долгосрочных нарушений толерантности к глюкозе и диабета 2 типа был повышен на 78% по сравнению с пациентами с уровнем <280 мкмоль/л. Патофизиологической основой метаболического синдрома (МС) являются гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность увеличивает выработку мочевой кислоты в крови в процессе гликолиза и метаболизма свободных жирных кислот и непосредственно способствует гиперурикемии, увеличивая почечную реабсорбцию мочевой кислоты. Метаболический синдром сочетается с НАСГ у 70% пациентов, и наоборот, НАСГ часто ассоциируется со всеми показателями метаболического синдрома, например, гипертония примерно у 80% пациентов с НАСГ, избыточный вес или ожирение у 50%-70%, гиперлипидемия более чем у 67%. Эпидемиологические данные постоянно показывают корреляцию между мочевой кислотой в крови и триглицеридами. Одно проспективное когортное исследование показало, что базальные триглицериды являются независимым предиктором ВСА через 8 лет наблюдения. HUA и повреждение почек Мочевая кислота тесно связана с заболеваниями почек. В дополнение к повреждению почек, усугубляемому повреждением мелких почечных артерий и хроническим интерстициальным воспалением из-за кристаллических отложений мочевой кислоты, многие исследования показали, что мочевая кислота может непосредственно вызывать микроангиопатию в мелких артериях гломерулярного доступа, что приводит к хронической болезни почек. В большом проспективном исследовании, проведенном в Японии, было установлено, что риск развития почечной недостаточности в 8 раз выше у лиц с уровнем мочевой кислоты в крови >8,5 мг/дл (476 мкмоль/л) по сравнению с теми, у кого мочевая кислота находилась в диапазоне 5,0-6,4 мг/дл (298-381 мкмоль/л), что подтверждает ассоциацию между мочевой кислотой и развитием почечной патологии. Риск развития болезни почек в конечной стадии увеличивался в 4 раза у мужчин и в 9 раз у женщин с уровнем мочевой кислоты в крови ≥7,0 мг/дл (420 мкмоль/л) и ≥6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), соответственно. Долгосрочные последующие исследования подтвердили, что каждое повышение уровня мочевой кислоты в крови на 1 мг/дл ассоциируется с увеличением риска развития заболеваний почек на 71% и увеличением риска ухудшения функции почек на 14% (снижение GFR на 3 мл/мин/1,73 м2/год). По сравнению с людьми с нормальным уровнем мочевой кислоты в крови, у людей с уровнем мочевой кислоты в крови от 7,0 до 8,9 мг/дл риск развития нового заболевания почек повышен в 2 раза, а у людей с уровнем ≥9 мг/дл риск развития нового заболевания почек повышен в 3 раза.
Лечение: основное значение имеет улучшение образа жизни
Цель лечения ХУА — способствовать лизису кристаллов и предотвратить их образование, что подразумевает поддержание уровня мочевой кислоты в крови ниже точки насыщения мононатриевого урата, которая должна составлять <357 мкмоль/л (6 мг/дл), при этом рекомендуется длительная или даже пожизненная терапия, снижающая уровень мочевой кислоты. Основные терапевтические инструменты описаны ниже. Улучшение образа жизни Изменение образа жизни занимает центральное место в лечении ВСА и включает в себя здоровое питание, отказ от курения, постоянные физические упражнения и контроль веса. У людей с уже существующей подагрой, ВГА, метаболическими сердечно-сосудистыми факторами риска, а также у людей среднего и пожилого возраста диета должна основываться на продуктах с низким содержанием пуринов (например, различные зерновые продукты, фрукты, овощи, молоко, молочные продукты, яйца) и строгом контроле продуктов с высоким содержанием пуринов (например, мясо, морепродукты, субпродукты животных, густые бульоны и т.д.). Активный контроль сопутствующих факторов риска Агрессивный контроль факторов сердечно-сосудистого риска, связанных с АГ, таких как гиперлипидемия, гипертония, гипергликемия, ожирение и курение, должен быть важной частью лечения АГ. Следует также избегать препаратов, повышающих содержание мочевой кислоты в крови, таких как диуретики (особенно тиазиды), глюкокортикоиды, инсулин, циклогексимид, такролимус, никотин, пиразинамид и ниацин. Пациентам, которым требуются диуретики и у которых имеется ХУА, следует избегать тиазидных диуретиков и поддерживать объем выделяемой мочи выше 2000 мл в день путем ощелачивания мочи и обильного питья воды. Для пациентов с гипертензией в сочетании с НАСГ предпочтительнее использовать антигипертензивные препараты, отличные от тиазидных диуретиков. Ощелачивание мочи Бикарбонат натрия подщелачивает мочу, увеличивает выведение мочевой кислоты и снижает уровень мочевой кислоты в крови. Бикарбонат натрия 3-6 г/день, разделенный на 3 приема внутрь, может использоваться для поддержания pH мочи в диапазоне 6,2-6,9, что наиболее подходит для растворения кристаллов мочевой кислоты и их выведения с мочой, так как pH мочи более 7,0 склонен к образованию оксалата кальция и других типов камней. Препараты для снижения уровня мочевой кислоты в крови Сроки приема препарата: для бессимптомных пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска или сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая гипертонию, нарушение толерантности к глюкозе или диабет, гиперлипидемию, ишемическую болезнь сердца, инсульт, сердечную недостаточность или почечные аномалии) прием препарата следует начинать при значениях мочевой кислоты в крови >8 мг/дл; для пациентов без факторов сердечно-сосудистого риска или сердечно-сосудистых заболеваний прием препарата следует начинать при значениях мочевой кислоты в крови >9 мг/дл. Пациентов с ХУА, у которых случился приступ подагры, следует агрессивно лечить противовоспалительными и обезболивающими препаратами, но без прекращения приема оригинальных препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты.
Препараты, повышающие выведение мочевой кислоты: к ним относятся бензбромарон (лигурийский), пропоксур и сульфопиридон. Механизм действия бензбромарона заключается в ингибировании транспортного белка мочевой кислоты на апикальной щеточной кайме клеток проксимальных канальцев, т.е. в ингибировании реабсорбции мочевой кислоты канальцами, тем самым снижая концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому бензбромарон является мощным препаратом, способствующим выведению мочевой кислоты.
Бензбромарон может применяться у пациентов с почечной недостаточностью с Ккр > 20 мл/мин. Начальная доза для взрослых составляет 50 мг один раз в день, корректируется до 50 или 100 мг/день через 1-3 недели в зависимости от уровня мочевой кислоты в крови, принимается после завтрака. При наличии почечной недостаточности (Ккр < 60 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут. Пробенецид и сульфопиридон следует применять только у пациентов с ХГП с нормальной функцией почек. Важно подщелачивать мочу, особенно при наличии почечной недостаточности, и регулярно контролировать рН мочи, чтобы поддерживать его в пределах от 6,2 до 6,9. Также следите за тем, чтобы ежедневно выпивать не менее 1500 мл воды. Контролируйте функцию печени и почек. Этот класс препаратов является относительным противопоказанием для пациентов с камнями мочевой кислоты, поскольку они способствуют выведению мочевой кислоты и могут вызвать отложение кристаллов уратов в мочевыводящих путях. Ингибирование синтеза мочевой кислоты: Аллопуринол является представительным препаратом. Дозировка: Взрослые должны получать начальную дозу 50 мг один или два раза в день, с еженедельным увеличением от 50-100 мг до 200-300 мг в день, разделенную на 2-3 приема, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг. Уровень мочевой кислоты в крови следует измерять каждые 2 недели. ниже, затем постепенно снижать дозу и поддерживать в течение длительного периода времени минимальную эффективную дозу. При снижении функции почек достаточно самой низкой переносимой эффективной дозы, например, при Сср<60 мл/мин рекомендуемая доза аллопуринола составляет 50-100 мг/сут и противопоказана при Сср<15 мл/мин. Также необходимо пить много воды для ощелачивания мочи. Распространенной побочной реакцией на аллопуринол является гиперчувствительность. Легкая гиперчувствительность (например, сыпь) может лечиться десенсибилизацией, тяжелая гиперчувствительность (васкулит замедленного типа, эксфолиативный дерматит) часто приводит к летальному исходу и противопоказана. Почечная недостаточность повышает риск развития тяжелой аллергии и должна контролироваться во время применения препарата. Во время приема препарата регулярно проверяйте функцию печени и почек и показатели крови; при прогрессирующем снижении функции печени и почек и количества клеток крови прекратите прием препарата. Тяжелая печеночная недостаточность и значительная гемоцитопения противопоказаны. Вспомогательные препараты для снижения уровня мочевой кислоты: Клоксацин при гипертонии с гиперурикемией и фенофибрат при гипертриглицеридемии с гиперурикемией. Китайские лекарства: например, Gou Feng Ding, в котором Huang Bai может ингибировать ксантиноксидазу; Yan Hu Suo, Tu Fu Ling, Qi Shao и Gentiana Macrophylla могут использоваться как противовоспалительные и обезболивающие средства; Che Qian Zi, Tu Fu Ling и Ze Xie могут использоваться как диуретики; Chuan Niu Kne может повысить иммунитет.