Обзор
Антифосфолипидный синдром (АФС) — это невоспалительное аутоиммунное заболевание, которое клинически проявляется такими симптомами, как артериальные и венозные тромбозы, привычный аборт и тромбоцитопения, а также наличием антифосфолипидных антител (aPL) в сыворотке крови, которые могут присутствовать по отдельности или в комбинации.
АФС можно разделить на первичный антифосфолипидный синдром (PAPS) и вторичный антифосфолипидный синдром (SAPS). Причина PAPS не известна и может быть связана с генетическими и инфекционными факторами. SAPS чаще всего встречается у молодых людей, соотношение заболеваемости мужчин и женщин составляет 1:9, средний возраст женщин — 30 лет. Чаще всего SAPS наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка или ревматоидный артрит. Кроме того, существует также редкая форма злокачественного антифосфолипидного синдрома (Катастрофический АФС), который проявляется краткосрочным прогрессирующим и обширным тромбозом, приводящим к полиорганной недостаточности или даже смерти.
Клинические проявления
1. артериальный и венозный тромбоз
Клинические проявления тромбоза при АФС зависят от типа, расположения и размера вовлеченных сосудов и могут проявляться в виде поражения одного или нескольких сосудов (см. табл. 1). Венозный тромбоз чаще всего наблюдается в глубоких венах нижних конечностей, а также в почках, печени и сетчатке глаза. Тромбоз артерий чаще встречается в головном мозге и верхних конечностях, также могут поражаться почки, брыжейка и коронарные артерии. Венозный тромбоз конечностей может привести к местному отеку, а артериальный тромбоз конечностей — к ишемической гангрене. ПАПС следует исключить у молодых людей, перенесших инсульт или инфаркт миокарда.
2. Акушерство
Тромбоз плацентарных сосудов приводит к плацентарной недостаточности, которая может стать причиной привычного аборта, внутриутробного дистресса, внутриутробной задержки роста или смерти. Типичный выкидыш при АФС обычно происходит после 10 недель беременности, но может произойти и раньше, независимо от титра антикардиолипинового антитела (aCL). синдром).
3. тромбоцитопения
Тромбоцитопения — еще одно важное проявление АФС.
4. Другое
Ретикулокутанный цианоз является поздним клиническим проявлением у 80% пациентов, а в тяжелых случаях требуется замена клапана. Кроме того, могут наблюдаться нейропсихиатрические симптомы, включая мигрень, хорею, эпилепсию, синдром Грина-Барре, преходящий бульбарный паралич и т.д. Ишемический остеонекроз встречается крайне редко. Лабораторные исследования]
1. серологические тесты на aPL
(1) Волчаночный антикоагулянт (ВА)
LA — иммуноглобулин типа IgG/IgM, который действует на протромбиновый комплекс (Xa, Va, Ca2+ и фосфолипиды), а также на комплекс Теназа (факторы IXa, VIIIa, Ca и фосфолипиды) и увеличивает продолжительность фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов in vitro? Таким образом, тест LA представляет собой функциональный тест с протромбиновым временем (PT), активированным частичным тромбопластиновым временем (APTT), временем агглютинации белой глины (KCT) и тестом на змеиный яд (dRVVT). Из них более чувствительными являются KCT и dRVVT.
(2) aCL
В настоящее время стандартизированным тестом является иммуноферментный анализ (ELISA). aCL типа IgG/IgM в постоянном высоком или умеренном титре тесно связан с тромбозом, а aCL типа IgG связан с выкидышем на средней и поздней стадии. aCL делится на две категории: не-b2-GP1-зависимые антитела, встречающиеся в основном при инфекционных заболеваниях, и b2-GP1-зависимые антитела, встречающиеся в основном при аутоиммунных заболеваниях.
(3) Антитела против 2-GPⅠ
Анти-B2-GP1 антитела обладают LA активностью и определяются методом ИФА. Они имеют более сильную корреляцию с тромбозом, чем aCL, имеют меньшее количество ложноположительных результатов и обладают такой же чувствительностью для диагностики PAPS, как и aCL. Обычно считается, что анти-b2-GPⅠ антитела более специфичны, чем анти-кардиолипиновые антитела, предложенные Ашерсоном в 1988 году, поэтому пациенты с умеренным или высоким титром положительных анти-b2-GPⅠ антител должны быть настороже в отношении PAPS.
(4) Другое
Биохимические анализы, такие как кровь, моча, седиментация, функция почек и клиренс креатинина, в дополнение к антинуклеарным антителам, антирастворимым ядерным антигенам (ENA) и другим аутоантителам, чтобы исключить другие заболевания соединительной ткани.
2. другие тесты
(1) Ультрасонография
Ультразвуковое допплеровское исследование сосудов полезно для диагностики тромбоза периферических артерий; ультразвуковое исследование в М-режиме и поперечное ультразвуковое исследование полезны для выявления структур сердечных клапанов и их избыточности; ультразвуковое исследование также может контролировать функцию плаценты и состояние плода на средних и поздних стадиях беременности.
(2) Изображение
Визуализация наиболее полезна для оценки тромба. Артериовенозная ангиография может показать место обструкции, а МРТ может помочь определить размер тромба и степень инфаркта.
(3) Биопсия тканей
Биопсия кожи, плаценты и других тканей показывает внутрисосудистый тромбоз, обычно без лимфоцитарной или лейкоцитарной инфильтрации, и аналогично биопсия почек показывает микротромбоз гломерул и мелких артерий.
Диагностические точки]
Диагноз ПАПС в основном основывается на клинических проявлениях и лабораторных анализах, при этом необходимо также исключить другие аутоиммунные заболевания и инфекции, опухоли и другие заболевания, вызывающие тромбоз. На сегодняшний день не существует единого международного диагностического стандарта.
1. Критерии диагностики
Последние классификационные критерии для диагностики ПАПС представлены в таблице 2.
Таблица 2 Таблица 2 Предварительные критерии классификации антифосфолипидного синдрома
Клинические проявления
1. сосудистая эмболия
a) одна или несколько артериальных, венозных или эмболий мелких сосудов, возникающих в любой ткани или органе, и
b) эмболия, отличная от поверхностной венозной эмболии, подтвержденная визуализацией, допплеровским ультразвуком или гистопатологией, и
в) гистопатологически подтвержденная сосудистая эмболия без значительного воспаления стенки сосуда.
2. патологическая беременность
a) один или несколько необъяснимых, морфологически нормальных плодов, подтвержденных ультразвуковым или прямым исследованием плода на сроке беременности 10 недель или более
b) один или несколько морфологически нормальных плодов, родившихся преждевременно на 34 неделе беременности или менее вследствие тяжелой преэклампсии или тяжелой плацентарной недостаточности, или
в) три или более последовательных необъяснимых спонтанных абортов в течение 10 недель беременности, за исключением анатомических и эндокринных аномалий матери и хромосомных причин родителей.
Лабораторные критерии
a) Наличие умеренных или высоких титров антикардиолипиновых антител IgG и/или IgM (β2GP1-зависимых антикардиолипиновых антител, выявленных методом ИФА) в крови в двух или более случаях с разницей не менее шести недель, или
b) наличие волчаночного антикоагулянта в плазме крови в двух или более случаях с разницей не менее шести недель (тест проводится в соответствии с рекомендациями Международного общества тромбоза и гемостаза).
a Для подтверждения диагноза АПС необходимо наличие как минимум одного клинического и одного лабораторного критерия.
2. Дифференциальная диагностика.
Диагноз PAPS трудно поставить на основании только клинической картины или лабораторных анализов. a PAPS следует рассматривать у пациента с умеренным или высоким титром aCL или LA положительным при: (i) необъяснимом артериальном или венозном тромбозе; (ii) тромбозе, происходящем в необычном месте (например, в почке или надпочечнике); (iii) тромбозе, происходящем у молодых людей; (iv) рецидивирующем тромбозе; (v) рецидивирующей тромбоцитопении; (vi) выкидыше во время беременности. выкидыш на средних и поздних сроках беременности. Венозный тромбоз следует дифференцировать с дефицитом протеина С, протеина S и антитромбина III, тромботической тромбоцитопенической пурпурой, фибринолитическими нарушениями, нефротическим синдромом, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, лейкоцитозом и тромбозом, связанным с приемом оральных контрацептивов. Артериальный тромбоз необходимо дифференцировать от гиперлипидемии, диабетической васкулопатии, тромбо-окклюзивного васкулита, васкулита, гипертонии и других состояний.
Важно отметить, что наличие aPL не обязательно означает наличие тромбоза и что положительные антитела класса IgG или IgM к aCL могут наблюдаться примерно у 12% нормальных людей. Сифилис и такие заболевания, как СПИД, болезнь Лайма, инфекционный мононуклеоз и туберкулез, имеют положительный уровень антифосфолипидных антител 93%, 39%, 20% и 20% соответственно. Некоторые лекарства, такие как фенотиазин, прокаинамид, хлорпромазин, гидразинбендазид, фенитоин натрия, хинин, пропранолол и оральные контрацептивы, также могут вызывать aPL. Кроме того, некоторые злокачественные опухоли, такие как меланома, нефробластома, рак легких, лимфома и лейкемия, также могут быть положительными на aCL или анти-b2-GPⅠ антитела.
Варианты и принципы лечения]
1. общие принципы
Основным методом лечения ПАПС является симптоматическое лечение, профилактика тромбоза и рецидива аборта. Гормональная или иммуносупрессивная терапия обычно не требуется, за исключением особых случаев SAPS, таких как SLE или при тяжелой тромбоцитопении (<50×109/л),h или гемолитической анемии. Антикоагуляция должна применяться в основном у пациентов с положительным aPL с тромбозом или у беременных женщин с положительным антителом с историей повторяющихся выкидышей. Антикоагуляция не рекомендуется для бессимптомных антителоположительных пациентов.
2. часто используемые антикоагулянтные препараты
(1) Гепарин и низкомолекулярный гепарин
Гепарин - это нестратифицированный препарат? LMWH имеет следующие характеристики по сравнению с гепарином: ① длительный период полувыведения, гепарин - 1 час (0,4-2,5 часа), а LMWH - в два раза дольше; ②. сильный антитромботический эффект, но слабый антикоагулянтный эффект; (3) меньшее влияние на тромбоциты; (4) меньшая вероятность вызвать остеопороз.
Гепарин назначается в дозе 12 500 МЕ (100 мг) на дозу. В последние годы доза гепарина имеет тенденцию к уменьшению, взрослые получают <15 000 МЕ в день, и применяется в клинической практике путем внутривенного или подкожного введения. lmwh может вводиться подкожно в дозе 2 500~3 000 МЕ, обычно один раз в день, или один раз в 12 часов при более высоких дозах. < span="">
Контролируйте лабораторные показатели гепариновой терапии, обычно с помощью APTT, чтобы доза гепарина контролировалась в 1,5-2,0 раза выше нормы. Передозировка гепарина, вызывающая кровотечение, может быть нейтрализована с помощью фисетина, 1 мг фисетина может нейтрализовать 100 МЕ гепарина, титрование фисетина следует проводить медленно.
(2) Варфарин
Механизм действия антикоагулянта варфарина заключается в подавлении синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Поэтому кровотечения, вызванные передозировкой варфарина, можно лечить с помощью антагонизма витамина К. Этот препарат обладает тератогенным действием и противопоказан беременным женщинам. Период полураспада этого препарата составляет 33 часа, а для наступления эффекта обычно требуется 12-24 часа. Его следует вводить в небольших дозах постепенно, вначале 2,5-5 мг/день, а поддерживающая доза варьируется от человека к человеку, обычно не превышает 7,5-10 мг/день, в среднем 4-6 мг/день.
Варфарин контролируется по ПТ, оцениваемому по международному нормализованному отношению (МНО), МНО = ПТ пациента/стандартное ПТ, если МНО>3,0, риск кровотечения повышается, МНО>5 — риск кровотечения чрезвычайно высок.
(3) Антитромбоцитарные средства
Антитромбоцитарные средства подавляют функции адгезии, агрегации и высвобождения тромбоцитов, предотвращая и препятствуя тромбообразованию. Они могут использоваться как ① аспирин (ASA) для ингибирования выработки TXA2, используйте 50~300 мг/день, или сульпирид 0,2, 3 раза/день; ② дипиридамол ингибирует активность Ca2+ и увеличивает концентрацию цАМФ в тромбоцитах, может сочетаться с ASA, используйте 25~50 мг, 3 раза/день; ③ тиклопидин ингибирует связывание тромбоцитов и фибриногена через рецепторы ADP, используйте 0,25, 1~2 раза/сут; ④Фенфлумизол ингибирует синтазу TXA2, применяют 50 мг, 2 раза/сут.
(4) Гидроксихлорохин
Он может снизить выработку АПЛ и обладает антиагрегационным действием против тромбоцитов. Недавние исследования показывают, что он может защитить пациентов с АПЛ от тромбоза. Побочные эффекты включают головокружение, печеночную недостаточность, ингибирование сердечной проводящей системы и фундусное отложение препарата, но эти побочные эффекты мягче, чем у хлорохина, и частота их возникновения ниже. Дозировка 0,2~0,4 в день.
3.Острое лечение
В острой стадии тромбоз можно лечить тромбэктомией, венозный тромбоз можно оперировать в течение 72 часов, а артериальный тромбоз можно лечить тромбэктомией или сосудистым шунтированием в течение 8~12 часов. Если операция противопоказана, можно провести тромболизис. В Китае широко используются урокиназа и стрептокиназа, а для антикоагуляции после тромболизиса применяется гепарин или варфарин. Однако клинический опыт свидетельствует о том, что тромболитические препараты не помогают, так как может быстро произойти повторная эмболизация.
4. Лечение в хронической фазе
В хронической фазе основным методом является пероральная антикоагуляция. Длительная антикоагуляция снижает частоту рецидивов тромбоза, но также увеличивает вероятность кровотечения, и этому следует уделять особое внимание. МНО следует отслеживать и контролировать на уровне 2,5-3,0 при артериальном тромбозе и 2,0-3,0 при венозном тромбозе, а гидроксихлорохин может быть использован у пациентов с тромбозом, несмотря на хорошую антикоагуляцию.
5. лечение во время беременности
Беременных женщин с АФС следует лечить следующим образом: (1) отсутствие выкидыша в анамнезе или выкидыш, произошедший в первые 10 недель беременности; обычно лечат низкой дозой АСА; (2) выкидыш в анамнезе после 10 недель беременности, после подтверждения беременности, подкожный гепарин 5,000 МЕ дважды в день до прекращения до родов; (3) тромбоз в анамнезе, антикоагуляция гепарином или низкомолекулярным гепарином, начатая до беременности, во время беременности. Варфарин не требуется; (4) Послеродовое лечение, антикоагуляция должна продолжаться в течение 6-12 недель после родов из-за большого риска тромбоза в первые 3 месяца после родов; если возможно, гепарин может быть переведен на варфарин в течение 2-3 недель после родов.
6. лечение тромбоцитопении
Пациенты с легкой тромбоцитопенией с тромбоцитами >50×109 без комбинированного тромбоза могут наблюдаться; пациенты с тромбозом и тромбоцитами <100×109 должны лечиться осторожной антикоагуляцией; тромбоциты <5×109 запрещены к антикоагуляции и могут лечиться преднизоном 1~2 мг/кг/день, высокой дозой внутривенного пропеция 400 мг/кг и антикоагуляцией после повышения тромбоцитов.
7. злокачественный синдром антифосфолипидных антител
Этот синдром часто имеет внезапное начало, поэтому обычно рекомендуется антикоагуляция более высокими дозами гормонов в сочетании с плазмообменом и внутривенным иммуноглобулином, если это необходимо.