Восприимчивость к аллергическим заболеваниям может быть результатом наследования многих мутировавших генов, но, к сожалению, при аллергических заболеваниях, как и при многих других сложных заболеваниях, ни одно из конкретных биохимических отклонений, происходящих на клеточном уровне, которые вызывают заболевание, не известно, хотя большая часть генетических исследований аллергических заболеваний была сосредоточена на молекулярных путях, участвующих в патогенезе. Изучая генетическую основу заболевания, его мутировавшие гены и аномальные генные продукты можно идентифицировать по возникающим аномальным фенотипам. Выявление генов, ответственных за фенотипы этих заболеваний, может способствовать лучшему пониманию основ патогенеза этих заболеваний, а генетические исследования аллергических заболеваний во многом углубили наше понимание этих заболеваний. (i) Важность стимулов окружающей среды: взаимодействие генов и окружающей среды Аллергические заболевания являются результатом стимулов окружающей среды, направленных на генетически восприимчивых людей. Предполагается, что вдыхание и проглатывание факторов окружающей среды, включая аллергены, диету, респираторные вирусы, загрязнители воздуха, курение, эндотоксины и профессиональное воздействие, вносят важный вклад в развитие астмы. Недавние исследования генов и окружающей среды были сосредоточены на функциональных SNP-локусах генов-кандидатов, которые, как предполагается, потенциально могут играть важную роль в идентификации экологических событий и регуляции воздействия окружающей среды. С этой целью исследования взаимодействия генов и окружающей среды позволили глубже понять патогенез аллергических заболеваний, таких как астма и атопический дерматит, а также их тяжесть и прогрессирование. Считается, что рецепторы распознавания образов, такие как CD14 и толл-подобный рецептор (TLR)4, распознают и очищают бактериальные эндотоксины, активируя ряд естественных иммунных реакций хозяина, а варианты их SNP могут изменять биологическую функцию этих рецепторов и влиять на возникновение астмы во время развития иммунной системы. В исследовании методом случай-контроль и семейном исследовании Smit и др. обнаружили, что у лиц, страдающих атопией, полиморфизмы в генах CD14, TLR4 и других TLR могут изменять ассоциацию с риском развития астмы, особенно у пациентов, проживающих в сельской местности. В исследовании условий жизни на фермах Биели и др. отметили, что специфические аллели в промоторной области гена CD14 могут быть защитными факторами против астмы и аллергических заболеваний у лиц, длительно потребляющих фермерское молоко. Воздействие и сенсибилизация к антигенам клещей домашней пыли (например, Der p 1) были признаны факторами риска развития атопии и астмы. sharma et al. обнаружили корреляцию между измененными однонуклеотидными полиморфизмами в гене TGF-β1 (TGFB1) и фенотипами астмы (гиперреактивность дыхательных путей и ухудшение астмы), при этом эта корреляция могла изменяться в зависимости от степени воздействия пылевого клеща, что позволяет предположить, что на нее может влиять ген TGFB1. полиморфизмы могут быть иммуномодулированы в различной степени. Другие исследования показали, что воздействие клещей домашней пыли изменяет ассоциацию между полиморфизмами гена IL10 и астмой, а также между полиморфизмами дендритных клеток и специфическим IgE, связанным с ядерным белком 1 (DCNP1). Хотя эти результаты не были подтверждены, они дают нам предварительные доказательства взаимодействия генов и аллергенов. Влияние загрязнения воздуха на предрасположенность к астме может также модулироваться полиморфизмами в генах, кодирующих воспалительные цитокины и метаболические ферменты. Недавно полиморфизмы в гене аргиназы (arginase, ARG), гене, участвующем в реакции нитрозативного стресса, были изучены Salam et al. Они наблюдали, что между воздействием озона и риском развития астмы в детстве существует гаплотипное взаимодействие в гене ARG1. Полиморфизмы глутатион-трансферазы могут также влиять на риск развития астмы в результате загрязнения окружающего воздуха в детском возрасте, особенно при контроле концентрации озона, а также твердых частиц дизельных выхлопов. Кроме того, ассоциация уровня табака в окружающей среде с риском развития детской астмы и измененные SNPs в гене TNF-a (TNFA) и регионе хромосомы 17q21 также свидетельствуют о взаимодействии генов и окружающей среды. Хотя данные о роли гена и окружающей среды в развитии астмы продолжают появляться, задача обычных исследований сейчас заключается в объединении молекулярных, клинических и эпидемиологических данных об астме с целью выявления более тонких механизмов взаимодействия гена и окружающей среды и, таким образом, облегчения персонализированных вмешательств для пациентов с астмой. Кроме того, применение генетической эпидемиологии может дать реальную возможность устранить недостаток чисто причинного вывода, который существует в обсервационной эпидемиологии. Эпидемиологические исследования воздействия окружающей среды могут выявить ложную этиологию заболевания из-за поведенческих, физиологических и социально-экономических факторов, которые связаны как с воздействием, так и с конечными точками заболевания. Одним из способов решения этой проблемы является использование принципа стохастичности Менделя, согласно которому наследование одного признака не зависит от наследования других признаков. (ii) Открытие новых моделей патогенеза Рисунок 2. Гены восприимчивости к аллергическим заболеваниям (цитируется по Genetics of allergic disease. Allergy Clin Immunol, 2010, 125(2 Suppl 2):S81-94) Генетические исследования аллергических заболеваний ясно показали, что факторы, влияющие на атопическую предрасположенность, отличаются от факторов, влияющих на процесс заболевания, однако эти факторы заболевания должны взаимодействовать с атопией, чтобы вызвать болезнь. Например, при астме стеноз бронхов в основном вызывается аллергической реакцией на вдыхаемые аллергены с эозинофильным воспалением легких, но у некоторых людей с «генами предрасположенности к астме», но не с атопическими заболеваниями, астма вызывается другими воздействиями, такими как толуол диизоцианат. Эти гены атопического иммунного ответа и тканеспецифические факторы также относятся к другим клиническим проявлениям атопии, таким как ринит и атопический дерматит. Мы можем разделить эти гены, способствующие развитию атопического заболевания, на четыре группы, см. рисунок 2. Во-первых, существует группа генов, которые непосредственно участвуют в регуляции реакции на воздействие окружающей среды. Другие гены экологического ответа, включая ферменты детоксикации, такие как гены глутатион-трансферазы, модулируют действие факторов воздействия, включая оксидантный стресс (например, курение и загрязнение воздуха). Второй крупный кластер включает гены, идентифицированные с помощью негипотетических геномных стратегий, в основном гены сигнальных путей, которые поддерживают целостность эпителиального барьера на поверхности слизистой оболочки и иммунную систему эпителия после воздействия окружающей среды. Например, полиморфизмы в гене промежуточного филамент-агрегирующего белка (Filaggrin, FLG), который непосредственно влияет на барьерную функцию кожи, не только связаны с риском развития атопического дерматита, но и повышают атопическую сенсибилизацию. Гены, кодирующие хитин, играют важную роль в модуляции аллергического воспаления у астматиков, имея высокий уровень экспрессии в эпителии и избирательно активируя макрофаги. Ген PCDH1 является важным членом семейства молекул клеточной адгезии, который экспрессируется в бронхиальном эпителии и, как было показано, является геном предрасположенности к гиперреактивности дыхательных путей. Третья группа генов участвует в иммуномодулирующих реакциях и включает IL13, IL4RA, STAT6, TBX21 (кодирующий фактор транскрипции T-box), HLAG и GATA3, которые отвечают за регуляцию дифференцировки Th1/Th2 и эффекторной функции, и другие, включая гены IRAKM и PHF11, которые могут регулировать аллергические заболевания, возникающие в конечных органах ( дыхательных путей, кожи и носовой полости). Эта последняя группа генов отвечает за определение реакции тканей на хроническое воспаление, например, ремоделирование дыхательных путей. К ним относятся ген ADAM33, который экспрессируется в фибробластах и гладкомышечных клетках, ген PDE4D, который экспрессируется в гладкомышечных и воспалительных клетках, и ген COL29A1, который кодирует новый коллаген, экспрессирующийся в коже и тесно связанный с атопическим дерматитом. Признание того, что генетические вариации генов, участвующих в регуляции атопического иммунного ответа, не являются единственным или основным фактором предрасположенности к аллергическим заболеваниям, усилило значение местных факторов тканевого ответа и эпителиальных факторов предрасположенности в патогенезе аллергических заболеваний. Это, вероятно, самый большой вклад, который генетические исследования внесли в изучение аллергических заболеваний, и ожидается, что он приведет к разработке новых терапевтических стратегий, направленных на наиболее критические пути в патогенезе заболевания. (iii) Сенсибилизация и прогрессирование: роль ФЛГ при атопическом дерматите и астме Атопический дерматит часто представляет собой первое клиническое проявление атопии в детстве и предполагает высокий риск развития персистирующей астмы в дальнейшем. Современные исследования гена FLG показали корреляцию между экземой в раннем детстве и последующим развитием астмы, что частично объясняется повышенной сенсибилизацией к аллергенам в результате дефектов барьерной функции эпителия. В 2006 году Смит и др. сообщили, что мутация в гене FLG с потерей функции вызывает вульгарный ихтиоз — тяжелую кожную дисфункцию, характеризующуюся сухостью кожи с ихтиотическим шелушением и предрасположенностью к атопическому дерматиту, а также ассоциированную с астмой. 2282del4), при котором у носителей чистой или сложной гетерозиготной мутации (R501X и 2282del4) развивается тяжелый вульгарный ихтиоз, тогда как у носителей гетерозиготной мутации — только легкая форма заболевания. Впоследствии было показано, что эти мутации также связаны с атопическим дерматитом, астмой и аллергией. Гипотеза о том, что дефект функции эпителиального барьера, вызванный мутациями в гене FLG, в результате воздействия аллергенов на кожу запускает системный аллергический ответ и инициирует естественное течение аллергической реакции (атопический марш), недавно была подтверждена анализом мыши со спонтанной рецессивной мутацией в ламеллярном хвосте, фенотип, который, как было показано ранее, является результатом мутации сдвига в мышином гене FLG. Местное применение антигена у этой мутантной чистопородной мыши привело к усиленному поглощению антигена кожей и появлению антиген-специфических IgE и IgG антител. (iv) Важность ранней жизни В настоящее время существует консенсус в отношении того, что тесты на фенотипы, включая атопию и астму, такие как иммунный ответ пуповинной крови, дыхательная функция и бронхиальная гиперреактивность, предсказывают развитие последующего аллергического заболевания в неонатальный период. Также было показано, что задержка роста плода связана с повреждением легких в детстве. Кроме того, вероятно, существует взаимодействие между атопией и развитием легких. Многочисленные генетические исследования подтвердили влияние раннего развития жизни на развитие аллергических заболеваний, например, в 2001 году в ходе исследования позиционного клонирования генома был выявлен ген ADAM33 как ген предрасположенности к астме, а его полиморфизмы были связаны с предрасположенностью к астме и гиперреактивностью дыхательных путей (а не с атопией или концентрацией IgE в сыворотке крови). Кроме того, селективная экспрессия гена ADAM33 в гладкомышечных клетках дыхательных путей и фибробластах позволяет предположить, что изменение его активности может вызвать функциональные нарушения в вышеупомянутых клетках, которые имеют решающее значение для гиперреактивности дыхательных путей, а также для восстановления. Как и в дыхательных путях взрослого человека, многочисленные изоформы белка ADAM33 присутствуют в эмбриональных легких человека, и при тестировании в возрасте 8-12 недель было обнаружено, что полиморфизмы ADAM33 коррелируют с рядом тестов функции легких в раннем возрасте, что, хотя еще не подтверждено, позволяет предположить, что варианты этого гена могут определять развитие легких внутриутробно или в раннем возрасте. Недавно Bouzigon и др. сообщили, что однонуклеотидный полиморфизм, кодирующий область гена ORMDL3, расположенную на хромосоме 17q21, ассоциируется с астмой, а валидационное исследование показало, что однонуклеотидный полиморфизм, кодирующий область гена ORMDL3, расположенную на хромосоме 17q21, ассоциируется с астмой с ранним началом (<4 лет), но не с астмой с поздним началом, что еще раз подтверждает важность раннего периода жизни для развития астмы. начало астмы. Более того, после поправки на воздействие сигарет, они обнаружили, что риск раннего начала астмы был в 2,9 раза выше у детей с воздействием сигарет, чем у детей без воздействия сигарет.