Обзор десятилетия — отслеживание патогенеза заболеваний с двигательными расстройствами С 2005 года мы значительно продвинулись в понимании патофизиологии и естественной истории заболеваний с двигательными расстройствами, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Тем не менее, методы лечения, модифицирующие болезнь, были действительно труднодостижимыми, и в результате лечение этих расстройств остается преимущественно симптоматическим. В последние несколько десятилетий все больше и больше двигательных расстройств признаются в качестве субспециальности, что способствовало развитию клинической диагностики и лечения болезни Паркинсона (БП), болезни Хантингтона (БГ), дистонии, тиков и тремора. Создание многонациональных совместных исследовательских организаций, таких как Parkinson’s Study Group и Huntington Study Group, еще больше повысило осведомленность об этих заболеваниях и способствовало расширению исследований. Несмотря на лучшее понимание патофизиологии, этиологии и эволюции этих заболеваний, варианты лечения остаются преимущественно симптоматическими. Иммунные факторы способствуют развитию пароксизмальных и непароксизмальных двигательных расстройств Болезнь Паркинсона — одно из наиболее распространенных возрастных нейродегенеративных заболеваний, распространенность которого составляет 1 из 100 человек в возрасте старше 55 лет. Клинический диагноз все еще основывается на признанных двигательных симптомах и определенных критериях диагностики и исключения [1]. В последнее десятилетие было признано, что образование пузырьков Леви внутри нейронов и отложение альфа-синуклеина предсказывают появление двигательных симптомов уже несколько десятилетий назад. Патологические изменения можно обнаружить в переднем обонятельном ядре, глоссофарингеальном нерве, дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва и желудочно-кишечном нерве на досимптоматической стадии БП. Затем эти патологические изменения распространяются на нижнее ядро ствола мозга, а затем на substantia nigra. Таким образом, обонятельные нарушения, тревога, депрессия, расстройство поведения во сне REM и запоры были определены как продромальные симптомы БП, а наличие моторных симптомов указывает на вступление в среднюю стадию заболевания (стадия Браака) [2]. В исследовании PRIAMO[3] отмечено, что НМС присутствуют более чем у 98% пациентов с БП и что количество и тяжесть симптомов увеличиваются с продолжительностью заболевания. Вегетативная дисфункция (запоры, ургентность мочеиспускания и постуральная гипотензия), нарушения сна и боль требуют быстрого распознавания, поскольку многие из этих симптомов поддаются лечению. Приблизительно у 50% пациентов с БП наблюдаются апатия, усталость, депрессия и/или тревога [4]; у большинства пациентов на поздних стадиях наблюдаются когнитивные нарушения и деменция. Разработка валидизированных моторных симптомов и шкал оценки НМС улучшила мониторинг симптомов. Однако до сих пор не существует надежных биомаркеров, которые могли бы точно оценить прогрессирование заболевания при БП. Хотя описание БП датируется 5000 лет назад, точная причина заболевания до сих пор неизвестна. Считается, что различные факторы окружающей среды, включая травматическое повреждение мозга, воздействие пестицидов, потребление кофе и сокращение курения, связаны с повышенным риском развития БП. Однако в последнее десятилетие все более очевидной становится роль генетических факторов, даже в спорадических случаях [5]. Более 10 аутосомно-рецессивных и 5 аутосомно-доминантных генетических мутаций играют значительную роль по крайней мере в 10% семейных линий [5]. Исследования целых генов и геномов, а также хорошо спланированные исследования семейных линий привели к постепенному увеличению числа выявленных генетических локусов предрасположенности. Эти результаты позволили получить ценные сведения для изучения патогенеза БП, включая общие молекулярные пути, участвующие в неправильном сворачивании и агрегации белков, а также способствовали созданию новых моделей на животных [5]. С 1978 года проводились различные исследования нейропротекторной или болезнь-модифицирующей терапии для замедления прогрессирования заболевания при БП. Одним из самых крупных и последних исследований, опубликованных в 2015 году, было исследование NET-PD — двойное слепое, плацебо-контролируемое, финансируемое NIH исследование терапии креатином, в котором участвовал 1741 пациент [6]. Как и предыдущие исследования по модификации лечения БП, исследование NET-PD было безуспешным, возможно, потому, что патология в исследуемой когорте прогрессировала настолько, что пользы от нее не было. Вмешательства для лиц, подверженных риску развития БП, могут привести к улучшению стратегий лечения, модифицирующих болезнь, в будущем. Новое понимание досимптоматических и ранних симптоматических аспектов БП и БГ БГ — аутосомно-доминантное, медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся хореей и психическими когнитивными изменениями. В отличие от БП, это заболевание имеет четкую этиологию и вызывается увеличением тринуклеотидного повтора CAG гена HTT на хромосоме 4. У типичного пациента начало заболевания приходится на середину жизни, но возраст начала заболевания может варьироваться от раннего детства до старости и определяется количеством тринуклеотидных повторов, а также скоростью прогрессирования заболевания. Как и при БП, патологические изменения появляются в досимптоматический период, а аномальные отложения белка Хантингтона в нейронах были обнаружены в головном мозге плода. Целью многонационального исследования TRACK-HD было выяснение естественной истории досимптоматической и ранней симптоматической БГ. Данные собирались в течение 36 месяцев, а результаты были опубликованы в 2013 году [7]. Выявление бессимптомных носителей HTT позволяет исследователям проводить долгосрочные наблюдения и тем самым объективно определять биомаркеры начала, прогрессирования и развития заболевания. На динамических снимках пациентов в исследовании TRACK-HD за несколько лет до появления симптомов видна атрофия области базальных ганглиев, коры и белого вещества, а также потеря структурных связей между базальными ганглиями и серым веществом. Связанные с заболеванием белки, выявленные в спинномозговой жидкости, могут быть использованы в качестве маркеров прогрессирования заболевания, что облегчает разработку терапии, модифицирующей болезнь. Разработки в области генной терапии включают глушение мутантных генов HTT и активности мРНК, методы, включающие белки с цинковыми пальцами, антисмысловые олигонуклеотиды и интерференцию мРНК, которые показали свою эффективность на животных моделях, и лечение, модифицирующее болезнь, может быть успешным в ближайшем будущем [8]. Генотипирование позволило улучшить типирование заболевания и понимание генетической и фенотипической гетерогенности по сравнению с другими расстройствами гиперактивности. Например, мутации в гене SLC2A1 приводят к синдрому дефицита GLUT1, который может привести к пароксизмальной дискинезии, классическому синдрому задержки развития и судорогам [9]. Тринуклеотидные повторы, связанные со спинномозжечковой атаксией типа 2, могут привести к атаксии, леводопа-реактивному синдрому Паркинсона или боковому амиотрофическому склерозу. Некоторые недавно выявленные аутоиммунные факторы, такие как антитела к рецепторам анти-N-метил-D-аспартата, могут приводить к пароксизмальным [2] и непароксизмальным двигательным расстройствам [10]. В целом, диагностика двигательных расстройств [3] за последнее десятилетие улучшилась и расширилась благодаря выявлению генетических и экологических факторов, что привело к дальнейшей разработке новых классификаций, шкал оценки и биомаркеров для оценки прогрессирования заболевания [4]. В частности, новое понимание досимптоматических и ранних симптоматических стадий БП и БГ [5] способствовало открытию стратегий раннего вмешательства при этих заболеваниях [6]. Модели на животных позволили лучше понять патофизиологию двигательных расстройств, а также разработать новые методы лечения. Мы с оптимизмом ожидаем, что эти достижения приведут к улучшению модификации заболевания и терапевтических результатов в ближайшем будущем [7].