Дата утверждения.
Таблетки олапариб инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача
Название препарата]
Генерическое название: таблетки олапариб
Торговое название: Lipitor®/LYNPARZA®
Английское название: Olaparib Tablets
Ханьюй пиньинь: Аолапали Пьян
Ингредиенты
Активный ингредиент этого продукта — олапариб
Химическое название: 4-(3-{[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}4-фторфенил)метил]фталазин-1(2H)-он
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C24H23FN4O3
Молекулярная масса: 434,46
Свойства
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой
150 мг: таблетки от зеленого до зеленого/серого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «OP150» на одной стороне и пустые на другой.
100 мг: таблетки от желтого до темно-желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «OP100» на одной стороне и пустые на другой.
Показания к применению
Данный препарат показан для поддерживающего лечения взрослых пациентов с чувствительной к платине рецидивирующей эпителиальной карциномой яичников, фаллопиевых труб или первичной перитонеальной карциномой после полной или частичной ремиссии после платиносодержащей химиотерапии.
【Спецификации】.
(1) 150 мг; (2) 100 мг
Дозировка и применение
Данный препарат должен использоваться под наблюдением врача, имеющего опыт применения антинеопластических препаратов.
Рекомендуемая дозировка
Этот препарат выпускается в дозировке 150 мг и 100 мг.
Рекомендуемая доза составляет 300 мг (2 x 150 мг таблетки) два раза в день, что соответствует общей суточной дозе 600 мг. 100 мг таблетки предназначены для использования в случае снижения дозы.
Пациенты должны начать лечение этим препаратом в течение 8 недель после окончания платиносодержащей химиотерапии и продолжать лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Способ применения
Пероральный прием. Этот продукт следует проглатывать целиком, его нельзя разжевывать, дробить, растворять или разламывать. Этот продукт можно принимать во время еды или натощак.
Пропущенные дозы
Если пациент пропустил прием лекарства, следующую дозу следует принять в обычном порядке в назначенное время.
Корректировка дозы
При неблагоприятных событиях
Для устранения побочных явлений, таких как тошнота, рвота, диарея, анемия и т.д., рассмотрите возможность прерывания лечения или снижения дозы.
Если требуется снижение дозы, рекомендуемая доза снижается до 250 мг (1 таблетка 150 мг и 1 таблетка 100 мг), принимаемых дважды в день (эквивалентно общей суточной дозе 500 мг).
Если требуется дальнейшее снижение, рекомендуемая доза уменьшается до 200 мг (2 таблетки по 100 мг), принимаемых дважды в день (эквивалентно общей суточной дозе 400 мг).
Совместное применение ингибиторов цитохрома P450 (CYP) 3A
При использовании данного препарата не рекомендуется сочетание сильных или умеренных ингибиторов CYP3A, следует рассмотреть возможность применения других альтернативных препаратов. Если необходимо сочетание с мощным ингибитором CYP3A, рекомендуется снизить дозу данного препарата до 100 мг (1 таблетка 100 мг) два раза в день (эквивалентно общей суточной дозе 200 мг). При необходимости применения комбинации ингибиторов CYP3A промежуточного действия рекомендуется снизить дозу до 150 мг (1 таблетка 150 мг) два раза в день (эквивалентно общей суточной дозе 300 мг) (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]).
Лекарства для особых групп населения
Почечная недостаточность.
Данный препарат может применяться у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) без коррекции дозы; для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 200 мг (2 таблетки по 100 мг) два раза в день (эквивалентно общей суточной дозе 400 мг); препарат не предназначен для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или болезнью почек в конечной стадии (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин), и оно не рекомендуется (см. [Фармакокинетика]).
Печеночная недостаточность.
Данный препарат можно применять без корректировки дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (классификация А по Чайлд-Пью) (см. [Фармакокинетика]). Нет данных о безопасности и эффективности данного препарата у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому его применение не рекомендуется (см. [Фармакокинетика]).
Дети или подростки.
Безопасность и эффективность данного препарата у детей и подростков не установлены, и он не рекомендуется для педиатрических пациентов.
Пожилые люди (>65 лет).
Корректировка начальной дозы у пожилых пациентов не требуется. Имеются ограниченные клинические данные для пациентов в возрасте 75 лет и старше.
[Неблагоприятные реакции].
Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не может быть напрямую сопоставима с частотой побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях другого препарата, и не отражает частоту, наблюдаемую в клинической практике.
Поддерживающая терапия при рецидивирующем раке яичников
В ходе клинических исследований, проведенных с участием 558 пациентов с раком яичников (331 получали олапариб и 227 — плацебо), были зарегистрированы следующие побочные реакции.
СОЛО-2
В исследовании SOLO-2 оценивалась безопасность данного препарата при поддерживающем лечении пациентов с чувствительным к платине герминальным раком молочной железы с мутацией предрасположенности к раку яичников (gBRCAm). Исследование было плацебо-контролируемым, двойным слепым исследованием, в котором 294 пациента получали 300 мг (2 x 150 мг таблетки) дважды в день (n=195) или плацебо дважды в день (n=99) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Медиана продолжительности лечения в рамках исследования составила 19,4 месяца для пациентов, получавших данный препарат, и 5,6 месяца для пациентов, получавших плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций любого уровня наблюдалось у 45% пациентов, получавших данный препарат, по сравнению с 18% в группе плацебо, а снижение дозы из-за побочных реакций наблюдалось у 27% пациентов по сравнению с 3% в группе плацебо. Наиболее распространенные побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения или снижению дозы, включали анемию (22%), нейтропению (9%) и усталость/слабость (8%). Процент пациентов, принимавших данный препарат, у которых прием препарата привел к прекращению лечения, составил 11% по сравнению с 2% в группе плацебо.
В таблице 1 приведены побочные реакции, которые возникли, по крайней мере, у 20% пациентов, получавших данный препарат в SOLO-2. В таблице 2 перечислены ненормальные лабораторные исследования, которые имели место, по крайней мере, у 25% пациентов, получавших данный препарат в SOLO-2.
Таблица 1 Нежелательные реакции в SOLO-2a (≥20% пациентов, получавших таблетки олапариба)
Побочные реакции
Таблетки олапариб
n=195
Плацебо
n=99
1-4 класс
%
Уровень 3-4
%
Уровень 1-4
%
Уровень 3-4
%
Болезни крови и лимфатической системы
Анемиаб
44
20
9
2
Желудочно-кишечные расстройства
Тошнота
76
3
33
0
рвота
37
3
19
1
Диарея
33
2
22
0
Мукозит ротовой полостис
20
1
16
0
Инфекции и инфекционные заболевания
Назофарингит/инфекция верхних дыхательных путей/синусит/ринит/грипп
36
0
29
0
Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата
Усталость (включая слабость)
66
4
39
2
Нарушения обмена веществ и питания
Потеря аппетита
22
0
11
0
Различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Артралгия / миалгия
30
0
28
0
Все виды неврологических расстройств
Нарушения вкуса
27
0
7
0
головная боль
26
1
14
0
a Оценка в соответствии с Общими терминологическими критериями неблагоприятных событий Национального института рака (CTCAE) версии 4.0
b представляет категориальные термины, включая анемию, снижение объема давления эритроцитов, снижение гемоглобина, дефицит железа, увеличение среднего объема клеток и снижение количества эритроцитов в крови
c представляет категориальные термины, включая абсцесс полости рта, орофациальную язву, абсцесс десны, заболевание десны, боль в десне, гингивит, язву полости рта, инфекцию слизистой оболочки, воспаление слизистой оболочки, кандидоз полости рта, дискомфорт в полости рта, герпес полости рта, инфекцию полости рта, эритему слизистой оболочки полости рта, боль в полости рта, дискомфорт в ротоглотке и боль в ротоглотке
Кроме того, побочные реакции, возникшие у 20% пациентов, получавших данный препарат в SOLO-2<были нейтропения, сыпь, кашель, диспепсия, лейкопения, гипомагниемия, головокружение, тромбоцитопения, повышение креатинина сыворотки крови, лимфопения и отеки.
Таблица 2 Аномальные лабораторные исследования, о которых сообщили ≥25% пациентов в SOLO-2
Лабораторные показателиа
Таблетки олапариб
nb=195
Плацебо
nb=99
1-4 класс
%
Уровень 3-4
%
1-4 класс
%
Уровень 3-4
%
Увеличение среднего объема эритроцитов c
89
—
52
—
Снижение гемоглобина
83
17
69
0
Снижение количества лейкоцитов в крови
69
5
48
1
Снижение количества лимфоцитов
67
11
37
1
Снижение абсолютного количества нейтрофилов
51
7
34
3
Повышенный сывороточный креатинин
44
0
29
0
Снижение количества тромбоцитов
42
2
22
1
a К участию в клиническом исследовании допускались пациенты с показателями лабораторных тестов CTCAE класса 1.
b Отражает количество человек в наборе данных по безопасности, при этом данные в таблице основаны на каждой лабораторной метрике для всех поддающихся оценке пациентов.
c Представляет долю субъектов со средним объемом эритроцитов>верхняя граница нормы (ULN)
Исследование 19
У пациентов, получавших капсулы олапариб, 35% случаев прерывания лечения из-за нежелательных эффектов по сравнению с 10% в группе плацебо; 26% пациентов потребовали снижения дозы по сравнению с 4% в группе плацебо; и 6% пациентов прекратили лечение по сравнению с 2% в группе плацебо.
В таблице 3 приведены побочные реакции, возникшие как минимум у 20% пациентов, получавших олапариб в исследовании 19. В таблице 4 перечислены аномальные лабораторные исследования, которые имели место по крайней мере у 25% пациентов, получавших олапариб в исследовании 19.
Таблица 3 Нежелательные реакции в исследовании 19a (≥20% пациентов, получавших олапариб)
Побочные реакции
Капсулы олапариб
n=136
Плацебо
n=128
1-4 класс
%
Уровень 3-4
%
Уровень 1-4
%
Уровень 3-4
%
Болезни крови и лимфатической системы
Анемиаб
23
7
7
1
Желудочно-кишечные расстройства
Тошнота
71
2
36
0
Рвота
35
2
14
1
Диарея
28
2
25
2
Запор
22
1
12
0
Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата
Усталость (включая слабость)
63
9
46
3
Инфекции и инфекционные заболевания
Инфекции дыхательных путей
22
2
11
0
Метаболические и алиментарные заболевания
Потеря аппетита
21
0
13
0
Все виды неврологических расстройств
головная боль
21
0
13
1
a В соответствии с классификацией NCI CTCAE 4.0
b Категориальные термины, представляющие родственные термины, которые отражают медицинскую концепцию побочных реакций.
Кроме того, среди пациентов, получавших данный препарат в исследовании 19,<20% испытывали такие побочные реакции, как диспепсия, оральный мукозит, нарушения вкуса, головокружение, повышение уровня креатинина в крови, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфоцитопения, одышка, лихорадка и отеки.
Таблица 4 Аномальные лабораторные тесты, о которых сообщили ≥25% пациентов в исследовании 19
Лабораторные показателиа
Капсулы олапариб
nb=136
Плацебо
nb=128
1-4 класс
%
Уровень 3-4
%
Уровень 1-4
%
Уровень 3-4
%
Снижение гемоглобина
82
8
58
1
Увеличение среднего объема эритроцитовec
82
—
51
—
Снижение количества лейкоцитов в крови
58
4
37
2
Снижение количества лимфоцитов
52
10
32
3
Снижение абсолютного количества нейтрофилов
47
7
40
2
Повышенный сывороточный креатинин
45
0
14
0
Снижение количества тромбоцитов
36
4
18
0
a К участию в клиническом исследовании допускались пациенты с показателями лабораторных тестов 1 класса по CTCAE
b Отражает количество человек в наборе данных по безопасности, при этом данные в таблице основаны на каждой лабораторной метрике для всех поддающихся оценке пациентов.
c Представляет долю субъектов со средним объемом эритроцитов>верхняя граница нормы (ULN)
Описание специфических побочных реакций
Гематологическая токсичность
В целом, анемия и другие гематологические токсичности были низкого уровня (CTCAE 1 или 2 класса), однако все еще сообщалось о событиях CTCAE 3 класса и выше.
Медиана времени до первого эпизода анемии составляет приблизительно 4 недели (приблизительно 7 недель для событий CTCAE ≥ класса 3). Анемию можно контролировать путем прерывания лечения и снижения дозы (см. [Дозировка]) и, при необходимости, переливания крови. В исследовании SOLO2 частота возникновения анемии составила 43,6% (19,5% по CTCAE ≥3), а частота прерывания дозы, снижения дозы и прекращения лечения из-за анемии составила 16,9%, 8,2% и 3,1% соответственно; 17,9% пациентов, получавших олапариб, потребовалось одно или несколько переливаний крови. Была продемонстрирована количественно-эффективная связь между олапарибом и снижением гемоглобина. Частота изменения (снижения) гемоглобина относительно исходного уровня по шкале CTCAE оценка ≥ 2 в клинических исследованиях с применением таблеток олапариба составила 20%, абсолютные значения нейтрофилов — 15%, тромбоцитов — 5%, лимфоцитов — 30% и лейкоцитов — 20% (все процентные показатели являются приблизительными %).
Частота увеличения среднего объема эритроцитов от низких или нормальных значений на исходном уровне до значений выше верхней границы нормы составляла приблизительно 55% и возвращалась к норме после прекращения лечения без каких-либо клинически значимых последствий.
В течение первых 12 месяцев лечения рекомендуется проводить полный анализ крови на исходном уровне и последующий ежемесячный мониторинг, а затем регулярно отслеживать клинически значимые изменения параметров, происходящие в ходе лечения. В зависимости от этих изменений может потребоваться прерывание или снижение дозировки и/или дальнейшее лечение (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]).
Другие лабораторные результаты
В клинических исследованиях данного препарата частота случаев повышения показателей креатинина крови по классификации CTCAE ≥ Grade 2 по сравнению с исходным уровнем составила приблизительно 15%. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования показали среднее повышение уровня креатинина крови на 23% от исходного уровня, которое сохранялось во время лечения и вернулось к исходному уровню после прекращения лечения без клинически значимых последствий. 90% пациентов имели уровень CTCAE 0 на исходном уровне и еще 10% имели уровень CTCAE 1 на исходном уровне.
Тошнота и рвота
Тошнота обычно возникает в самом начале лечения, причем первая тошнота появляется у большинства пациентов в течение первого месяца после начала лечения. Рвота обычно возникает в начале лечения, причем у большинства пациентов первая рвота появляется в течение двух месяцев после начала лечения. У подавляющего большинства пациентов тошнота и рвота носят периодический характер и могут контролироваться прерыванием приема препарата, снижением дозы и/или противорвотной терапией. Профилактические противорвотные средства не требуются.
Противопоказания]
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов препарата. Прекратите кормление грудью во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
[Меры предосторожности].
Гематологическая токсичность
Сообщалось о гематологической токсичности, включая клинический диагноз и/или лабораторные данные о легкой или умеренной (CTCAE класс 1 или 2) анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфоцитопении у пациентов, получавших лечение данным препаратом. Пациенты не должны начинать лечение данным препаратом, пока не восстановится гематологическая токсичность от предыдущей антинеопластической терапии (уровень гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов должен восстановиться до ≤ 1 класса по CTCAE). Полный анализ клеток крови рекомендуется проводить на исходном уровне в течение первых 12 месяцев лечения, затем проводить ежемесячный мониторинг, а в дальнейшем периодически контролировать клинически значимые изменения параметров, возникающие во время лечения (см. раздел [Нежелательные реакции]).
Если у пациента развивается тяжелая или трансфузионно-зависимая гематологическая токсичность, лечение следует прервать и провести соответствующие гематологические исследования. Если клинические отклонения в гематологических показателях сохраняются после 4 недель перерыва в приеме этой дозы, рекомендуется провести анализ костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.
Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз
В клинических исследованиях, включая долгосрочное наблюдение за выживаемостью, частота развития миелодиспластического синдрома/острой миелоидной лейкемии (MDS/AML) составила <1,5% у пациентов, получавших данный препарат в качестве монотерапии. Большинство событий закончились смертью. У пациентов, у которых развился МДС/АМЛ, продолжительность лечения олапарибом варьировалась от <6 месяцев до >2 лет, при этом данные о более длительных сроках воздействия ограничены. Все пациенты имели основные факторы, способствовавшие развитию MDS/AML, и получали предшествующую химиотерапию на основе платины. Некоторые пациенты также проходили лечение другими препаратами, повреждающими ДНК, и радиотерапию. Подавляющее большинство пациентов были носителями мутации gBRCA 1/2. У некоторых из этих пациентов в прошлом были опухоли или дисплазия костного мозга. Если во время лечения олапарибом диагностируется МДС и/или АМЛ, рекомендуется прекратить лечение олапарибом и провести соответствующее лечение пациента.
Неинфекционная пневмония
Частота возникновения неинфекционной пневмонии (включая события с исходом в смерть) у пациентов, получавших монотерапию данным препаратом в клинических исследованиях<1,0%. Сообщалось, что клиническая картина неинфекционной пневмонии была разнообразной и зависела от ряда патогенных факторов (рак легких и/или метастатический рак легких, основное заболевание легких, история курения и/или история предшествующей химиотерапии и радиотерапии). Если у пациента появились новые или ухудшились респираторные симптомы, такие как одышка, кашель и лихорадка, или появились аномальные результаты визуализации грудной клетки, временно прервите лечение и немедленно начните соответствующие исследования. Если диагноз неинфекционной пневмонии подтвержден, лечение следует прекратить и провести соответствующее лечение пациента.
Эмбрио-фетальная токсичность
На основании механизма действия данного препарата (ингибирование поли ADP рибоза полимеразы) и исследований на животных, он может нанести вред плоду при приеме беременными женщинами. Доклинические исследования на крысах показали негативное влияние олапариба на выживаемость эмбриона и плода. При воздействии ниже рекомендуемой дозы для человека в 300 мг дважды в день могут возникнуть тяжелые пороки развития плода.
Этот продукт не следует принимать во время беременности. Если во время приема препарата пациентка забеременела, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы.
Пациентам мужского пола и их партнершам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы, а также не сдавать сперму (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Данный препарат не рекомендуется использовать в сочетании с сильными или умеренно сильными ингибиторами CYP3A (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]). Если необходимо сочетание с сильнодействующим или умеренно сильнодействующим ингибитором CYP3A, дозу следует уменьшить (см. [Дозировка]).
Не рекомендуется сочетать данный препарат с сильнодействующим или промежуточно действующим индуктором CYP3A. Врач, назначающий препарат, должен знать, что эффективность данного препарата может быть значительно снижена у пациентов, уже получающих данный препарат и нуждающихся в лечении мощным или средним индуктором CYP3A (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния олапариба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако во время лечения этим препаратом отмечались слабость, усталость и головокружение, поэтому пациентам, испытывающим эти симптомы, следует с осторожностью водить машину или работать с механизмами.
Влияние на интервал QT
Влияние олапариба на реполяризацию сердца оценивалось у 119 пациентов после однократного приема дозы 300 мг и у 109 пациентов после многократного приема дозы 300 мг дважды в день. Клинически значимого влияния олапариба на интервал QT обнаружено не было.
[Для беременных и кормящих женщин].
Контрацепция
Женщины детородного возраста не должны беременеть в начале и во время лечения данным препаратом, а перед началом лечения следует провести тест на беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы данного препарата (см. [Меры предосторожности]). Нельзя исключить, что олапариб может снизить воздействие субстратов CYP2C9 через индукцию фермента и что эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена при сочетании с олапарибом. Поэтому во время лечения следует рассмотреть другие негормональные меры контрацепции и периодически проводить тесты на беременность (см. [Лекарственное взаимодействие]).
На основании исследований генотоксичности и репродуктивной токсичности данного препарата на животных рекомендуется, чтобы пациенты мужского пола (чьи супруги — женщины детородного возраста или беременные женщины) использовали эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба и не сдавали сперму (см. [Меры предосторожности]).
Беременность
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая серьезные тератогенные эффекты и влияние на жизнеспособность эмбриона и плода в тестах на крысах, где системное воздействие на организм матери было ниже, чем воздействие на человека при терапевтических дозах (см. [Фармакология и токсикология]). Данных о применении олапариба у беременных женщин нет, но, исходя из механизма действия олапариба, таблетки олапариб не следует применять во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы этого препарата у женщин детородного возраста, которые беременны и не используют надежную контрацепцию.
Лактация
Исследования на животных по выделению олапариба в грудное молоко не проводились. Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты в грудное молоко человека. Исходя из фармакологического профиля данного препарата, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения таблетками олапариба и в течение 1 месяца после приема последней дозы (см. [Противопоказания]).
Фертильность
Клинические данные о фертильности отсутствуют. Исследования на животных показали, что исследуемый препарат не влияет на зачатие, но оказывает неблагоприятное воздействие на выживаемость эмбриона и плода (см. [Фармакология и токсикология]).
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность данного препарата у детей и подростков не установлена, поэтому он не показан к применению у педиатрических пациентов.
[Гериатрическое применение].
В клинических исследованиях, включавших 687 пациентов с распространенными солидными опухолями, получавших таблетки олапариб по 300 мг дважды в день в качестве монотерапии, 146 (21%) пациентов были в возрасте ≥65 лет, включая 29 (4%) пациентов в возрасте ≥75 лет, и ни одного пациента в возрасте ≥85 лет. Не было выявлено существенных различий в данных по безопасности и эффективности лечения олапарибом между молодыми и пожилыми пациентами.
[Лекарственное взаимодействие].
Фармакодинамические взаимодействия
Клинические исследования данного препарата в комбинации с другими антинеопластическими средствами, включая те, которые повреждают ДНК, показали повышенный уровень и длительную продолжительность миелосупрессивной токсичности. Рекомендуемая доза для монотерапии не распространяется на его применение в комбинации с антинеопластическими средствами, обладающими миелосупрессивными свойствами.
Исследований, сочетающих олапариб с вакцинами или иммуносупрессивными препаратами, не проводилось. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном назначении вышеуказанных препаратов с таблетками олапариба и тщательно наблюдать за пациентами.
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования in vitro подтвердили, что олапариб является ингибитором и индуктором CYP3A и индуктором CYP2B6. По прогнозам, олапариб является слабым ингибитором CYP3A у человека. Исследования in vitro также показали, что олапариб является ингибитором глюкуронилтрансферазы уридиндифосфата (UGT) 1A1, белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), органического анионного транспортного белка (OATP) 1B1, органического катионного транспортного белка (OCT) 1, OCT2, органического анионного транспортного белка (OAT) 3, транспортного белка эффлюкса множества лекарственных и токсичных соединений (MATE) 1 и MATE2K. ингибиторы. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. В исследованиях in vitro олапариб является субстратом для эффлюкс-транспортера P-glycoprotein (P-gp) и ингибирует P-gp. Потенциал олапариба в отношении индуцирования P-gp не оценивался.
Препараты, которые могут повысить концентрацию олапариба в плазме крови
Олапариб в основном метаболизируется под действием CYP3A. У пациентов (n=57) комбинация с итраконазолом (мощным ингибитором CYP3A) увеличивала AUC олапариба на 170%. Согласно прогнозам, ингибитор CYP3A среднего действия флуконазол увеличивает площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) олапариба на 121%.
Избегайте комбинированного применения мощных ингибиторов CYP3A, таких как итраконазол, телитромицин, кларитромицин, кетоконазол, вориконазол, нефазодон, позаконазол, ритонавир, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир или промежуточных ингибиторов CYPA, таких как ампренавир. (ампренавир), арипитан, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дарунавир/ритонавир, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил. При необходимости применения комбинации сильных или умеренных ингибиторов CYP3A дозу олапариба следует уменьшить.
Избегайте грейпфрута, грейпфрутового сока, лаймов и сока лайма во время лечения олапарибом, так как эти продукты содержат ингибиторы CYP3A.
Препараты, которые могут снизить концентрацию олапариба в плазме крови
У пациентов (n=22) совместное применение рифампицина (мощного индуктора CYP3A) снижало AUC олапариба на 87%. Согласно прогнозам, индукторы CYP3A среднего действия снижают AUC олапариба приблизительно на 60%.
Избегайте сочетания с сильными индукторами CYP3A, такими как фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой) или индукторами CYP3A4 промежуточного действия, такими как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин. Эффективность олапариба может быть снижена, если невозможно избежать применения индукторов CYP3A промежуточного действия.
[Передозировка].
Клинические признаки передозировки не выявлены. У небольшого числа пациентов, получавших суточные дозы таблеток олапариба до 900 мг в течение двух дней, не было зарегистрировано никаких непредвиденных побочных реакций. Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки врач должен обеспечить симптоматическое и общее поддерживающее лечение.
Клинические испытания]
Поддерживающее лечение рецидивирующего рака яичников
Эффективность олапариба у пациентов с рецидивирующим раком яичников, достигших ремиссии после платиносодержащей терапии, оценивалась в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых, многоцентровых исследованиях.
Исследование SOLO2 (D0816C00002)
Исследование SOLO2 — это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы, оценивающее безопасность и эффективность олапариба в качестве поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующим раком яичников, фаллопиевых труб или первичной брюшины с мутациями gBRCA1/2, чувствительными к платине. 295 пациенток с плазмоидным или эндометриоидным раком яичников ПСР высокой степени тяжести в стадии ремиссии (полная ремиссия [CR] или частичная ремиссия [PR]) после завершения платиносодержащей химиотерапии были рандомизированы в соотношении 2:1 (196 в группе олапариба и 99 в группе плацебо) для получения олапариба (300 мг [2 x 150 мг таблетки] дважды в день) или плацебо до прогрессирования заболевания или начала заболевания. непереносимая токсичность.
Пациенты, получившие две или более платиносодержащих схем лечения, включались в исследование до рецидива заболевания > через 6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии на основе платины. Пациенты не должны получать предшествующее лечение олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентам разрешается получать предшествующее лечение бевацизумабом, но схема лечения, использованная до рандомизации, не должна включать бевацизумаб.
На исходном уровне все пациенты имели делетерную или подозреваемую делетерную мутацию gBRCA, протестированную локально (n=236) или центральным методом Myriad CLIA (n=59) и впоследствии подтвержденную методом BRACAnalysis® CDx (n=286). Крупные фрагментные перестройки были обнаружены в гене BRCA1/2 у 4,7% (14/295) рандомизированных пациентов.
Демографические и исходные характеристики были во многом схожи между группами олапариба и плацебо. Средний возраст в обеих группах составил 56 лет. Рак яичников был первичным более чем у 80% пациентов. Наиболее распространенным гистологическим типом была плазмоцитарная (> 90%), а у 6% пациенток была эндометриоидная карцинома. В группе олапариба 55% пациентов в прошлом получали только лечение второй линии, а 45% — лечение третьей линии или более. В группе плацебо 61% пациентов ранее получали только лечение второй линии, а 39% — лечение третьей линии и более. Большинство пациентов имели балл соответствия ECOG 0 (81 %). 60% пациентов имели интервал без платины > 12 месяцев и 40% пациентов > 6-12 месяцев. 47% пациентов ответили на платиносодержащую химиотерапию в полной ремиссии и 53% в частичной ремиссии. В группах олапариб и плацебо 17% и 20% пациентов ранее получали лечение бевацизумабом, соответственно.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (PFS), которую исследователи определяли с помощью критериев оценки ремиссии при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Вторичные конечные точки исследования включали время до второго прогрессирования заболевания или смерти (PFS2); OS (общая выживаемость), время до прекращения лечения или смерти (TDT), время до первого последующего противоопухолевого лечения или смерти (TFST), время до второго последующего начала противоопухолевого лечения или смерти (TSST); и качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL). ).
Исследование достигло первичной конечной точки исследования, показав статистически значимое улучшение PFS, оцененного исследователями, в группе олапариба по сравнению с группой плацебо, с отношением рисков (HR) 0,30 (95% ДИ 0,22-0,41; p<0,0001; медиана 19,1 месяцев в группе олапариба против 5,5 месяцев в группе плацебо). Результаты PFS, оцененные исследователями, были подтверждены слепыми независимыми центральными оценками визуализации (HR= 0,25; 95% CI 0,18-0,35; p<0,0001; медиана 30,2 месяца в группе олапариба против 5,5 месяцев в группе плацебо). В течение 2 лет 43% пациентов, получавших олапариб, оставались без прогрессирования по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. в отличие от всего лишь 15%.
Результаты первичных конечных точек исследования для пациентов с раком яичников gBRCA1/2m PSR в SOLO2 представлены в таблице 5 и на рисунке 1.
Таблица 5 Сводные результаты первичной конечной точки исследования у пациентов с раком яичников gBRCA1/2m PSR в SOLO2 (по оценке исследователя)
Олапариб 300 мг таблетки в день
(n=196)
Плацебо
(n=99)
PFS (63% зрелости)
Количество событий: общее число пациентов (%)
107:196 (55)
80:99 (81)
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
19.1 (16.3-25.7)
5.5 (5.2-5.8)
HR (95% CI)a
0.30 (0.22-0.41)
P-значение (двустороннее)
p<0.0001
a HR = отношение рисков. Значения<1 поддерживают олапариб. Был проведен анализ, стратифицированный по реакции ремиссии на предшествующую химиотерапию на основе платины (CR или PR) и времени до прогрессирования заболевания на предпоследней платиносодержащей химиотерапии (>6-12 месяцев и >12 месяцев), с использованием лог-рангового теста.
bd дважды в день; PFS — выживаемость без прогрессирования; CI — доверительные интервалы.
Рисунок 1 SOLO2: кривая Каплана-Мейера PFS для пациентов с раком яичников gBRCA1/2m PSR (63% зрелости — оценка исследователя)
Время с момента рандомизации (месяцы)
Плацебо bd
Олапариб 300 мг в сутки
Количество пациентов, подверженных риску
Плацебо bd
Олапариб 300 мг в сутки
bd дважды в день; PFS выживаемость без прогрессирования
Вторичные конечные точки TFST и PFS2 показали устойчивое и статистически значимое улучшение в группе олапариба по сравнению с группой плацебо (Таблица 6).
Таблица 6 Сводные результаты ключевых конечных точек вторичного исследования у пациентов с gBRCA1/2m PSR в SOLO2
Олапариб 300 мг таблетки в день
(n=196)
Плацебо
(n=99)
TFST (58% зрелости)
Количество событий: общее количество пациентов (%)
92:196 (47)
79:99 (80)
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
27,9 (22,6-НР)
7.1 (6.3-8.3)
HR (95% CI) a
0.28 (0.21-0.38)
P-значение* (двустороннее)
p<0.0001
PFS2 (40% зрелости)
Количество событий: Общее число пациентов (%)
70:196 (36)
49:99 (50)
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
NR (24.1-NR)
18.4 (15.4-22.8)
HR (95% CI) a
0.50 (0.34-0.72)
P-значение (двустороннее)
p=0.0002
* Не контролируется на множественность
a HR=коэффициент риска. Значения<1 поддерживают олапариб. Был проведен анализ, стратифицированный по реакции ремиссии на предшествующую химиотерапию на основе платины (CR или PR) и времени до прогрессирования заболевания при предпоследней платиносодержащей химиотерапии (>6-12 месяцев и >12 месяцев), с использованием лог-рангового теста.
bd дважды в день; NR — достижение; CI — доверительный интервал; PFS2 — рандомизированное время до второго прогрессирования заболевания или смерти; TFST — рандомизированное время до начала первого последующего лечения или смерти.
Среди пациентов, включенных в исследование с измеримыми поражениями (поражение мишеней на исходном уровне), частота объективной ремиссии составила 41% в группе таблеток олапариба по сравнению с 17% в группе плацебо. Полная ремиссия наступила у 15,0% пациентов, получавших таблетки олапариба, у которых на момент начала исследования имелось поражение (целевое или нецелевое на исходном уровне), по сравнению с 9,1% пациентов, получавших плацебо.
Данные о результатах, полученных пациентами самостоятельно (PRO), показали отсутствие разницы между пациентами в группе олапариба и группе плацебо на основании индекса функциональной оценки терапии рака — рака яичников (FACT-O) Trial Outcome Index (TOI) относительно оценки изменения исходного уровня.
Исследование SOLO2 (D0816C00002) — китайская когорта
Китайские пациенты были включены в исследование SOLO2 в качестве отдельной когорты, и в общей сложности 32 китайских пациента были рандомизированы для получения либо 300 мг (2 x 150 мг таблетки) дважды в день (n=22), либо плацебо дважды в день (n=10) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Китайские испытуемые прошли тестирование в клинической лаборатории UW в Шэньчжэне для подтверждения мутации gBRCA. Средний возраст пациентов, получавших данный препарат, составил 49 лет (диапазон: от 37 до 65 лет), а средний возраст пациентов, получавших плацебо, составил 46,5 лет (диапазон: от 33 до 67 лет). Оценка физического статуса по шкале ECOG была равна 0 у 73% пациентов в группе лечения и 50% пациентов в группе плацебо. 59% всех пациентов достигли полной ремиссии после последней платиносодержащей химиотерапии до рандомизации, а у 56% пациентов время до прогрессирования заболевания составило 6-12 месяцев после завершения предпоследней платиносодержащей химиотерапии. Примерно 23% пациентов в группе олапариба и 20% пациентов в группе плацебо получили 3 и более предшествующих линий платиносодержащей терапии. В когорте SOLO2 China этот препарат значительно улучшил PFS пациентов (по оценке исследователей) по сравнению с плацебо, HR составил 0,44 (95% ДИ: 0,17-1,19; p = 0,0776; медиана 13,8 месяцев в группе олапариба против 5,5 месяцев в группе плацебо). Этот результат согласуется с результатами независимых оценок визуализации. Данные о выживаемости пациентов еще не созрели (только у 19% пациентов произошло событие).
Таблица 7 Сводные результаты по первичной конечной точке исследования в когорте SOLO2 в Китае среди больных раком яичников gBRCA1/2m PSR (по оценке исследователя)
Олапариб таблетки 300 мг таблетки в день
(n=22)
Плацебо
(n=10)
PFS (65,6% зрелости)
Количество событий: общее число пациентов (%)
14:22 (63.6)
7:10 (70.0)
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
13.8 (10.1, 16.6)
5.5 (3.2, 8.4)
Отношение рисков HR (95% CI)a
0.44 (0.17, 1.19)
P-значение (двустороннее)a
p=0.0776
a HR=отношение риска, отношение риска и p-значение основаны на нестратифицированной модели пропорционального риска.
PFS Выживаемость без прогрессирования
Эффективность и безопасность у китайских пациентов соответствовали таковым у некитайских пациентов.
Исследование 19 (D0810C00019)
Исследование 19 — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II, оценивающее безопасность и эффективность олапариба в качестве поддерживающей терапии у пациентов с раком яичников ПСР (включая пациентов с трубным или первичным перитонеальным раком) после двух или более схем лечения на основе платины. Двести шестьдесят пять пациентов с плазменным раком яичников класса PSR, достигших ремиссии (CR или PR) после завершения платиносодержащей химиотерапии, были включены в исследование и рандомизированы 1:1 (136 в группе олапариба и 129 в группе плацебо) для приема капсул олапариба 400 мг (8 x 50 мг таблеток) дважды в день (капсулы не были объявлены доступными в Китае) или плацебо до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Первичной конечной точкой была PFS, оцененная исследователями с использованием критериев RECIST 1.0. Вторичные конечные точки эффективности включали OS, уровень контроля заболевания (DCR, т.е. подтвержденный CR/PR + SD [стабилизация заболевания]), HRQoL и симптомы, связанные с заболеванием. Исследовательские анализы были проведены для TFST и TSST.
В исследование включались пациенты с момента завершения предпоследней платиносодержащей химиотерапии до рецидива заболевания>- 6 месяцев. Требования к включению не включали выявленную мутацию BRCA1/2 (некоторые пациенты были ретроспективно протестированы на статус мутации BRCA). Пациенты не должны получать предшествующее лечение олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациенты могли получать предшествующее лечение бевацизумабом, но схема лечения, использованная до рандомизации, не должна была включать бевацизумаб. После прогрессирования заболевания во время лечения олапарибом дальнейшее лечение олапарибом не допускается.
Пациенты с мутациями BRCA1/2 были выявлены с помощью либо местного теста, либо комплексного CLIA-теста Myriad BRACAnalysis® для анализа зародышевой линии крови, либо теста, проведенного Foundation Medicine для образцов опухоли. Крупные фрагментные перестройки были обнаружены в гене BRCA1/2 у 7,4% (10/136) рандомизированных пациентов.
Демографические и исходные характеристики были во многом схожи между группами олапариба и плацебо. Средний возраст в обеих группах составил 59 лет. 86% пациенток имели первичный рак яичников. В группе олапариба 44% пациентов в прошлом получали только лечение второй линии, а 56% — лечение третьей линии или более. В группе плацебо 49% пациентов ранее получали только лечение второй линии, а 51% — лечение третьей линии или более. У большинства пациентов физический статус по шкале ECOG был равен 0 (77%). 60% пациентов имели интервал без платины > 12 месяцев, а 40% — > 6-12 месяцев. 45% пациентов ответили на платиносодержащую химиотерапию полной ремиссией и 55% — частичной ремиссией. В группах олапариба и плацебо 6% и 5% пациентов ранее получали лечение бевацизумабом, соответственно.
Исследование достигло первичной конечной точки исследования, показав статистически значимое улучшение PFS, оцененного исследователями, в группе олапариба по сравнению с группой плацебо с HR 0,35 (95% ДИ 0,25-0,49; p<0,00001; медиана 8,4 месяца в группе олапариба против 4,8 месяца в группе плацебо). При окончательном анализе OS (зрелость 79%, дата среза данных [DCO] 09/05/2016) отношение рисков для олапариба в сравнении с плацебо составило 0,73 (95% ДИ 0,55-0,95; p=0,02138 [предварительно определенный уровень значимости не достигнут< 0,0095]; медиана в группе олапариба составила 29,8 месяцев, а в группе плацебо — (27,8 месяцев). В группе, получавшей олапариб, 23,5% (n=32/136) пациентов лечились в течение ≥2 лет по сравнению с 3,9% (n=5/128) пациентов в группе плацебо. Несмотря на ограниченное число пациентов, 13,2% (n=18/136) пациентов в группе олапариба получали лечение в течение ≥5 лет по сравнению с 0,8% (n=1/128) в группе плацебо.
Предварительно запланированный анализ подгрупп показал, что пациентки с раком яичников с мутациями BRCA1/2 (n=136, 51,3%; включая 20 пациенток, у которых были выявлены соматические опухолевые мутации BRCA1/2) получили наибольшую пользу от поддерживающей монотерапии олапарибом. Клиническая польза также наблюдалась у пациентов с BRCA1/2 дикого типа/вариантами неизвестного значения (BRCA1/2 wt/VUS), хотя и в меньшей степени. Для анализа подгрупп множественное тестирование не проводилось.
Результаты первичных конечных точек исследования у пациентов с мутациями BRCA1/2 и раком яичников BRCA1/2 wt/VUS PSR в исследовании 19 приведены в таблице 8 и на рисунке 2.
Таблица 8 Сводка результатов первичных конечных точек исследования для пациентов с мутацией BRCA1/2 и раком яичников BRCA1/2 wt/VUS PSR в исследовании 19
Все пациентыа
Мутация BRCA1/2
BRCA1/2 wt/VUS
Олапариб 400 мг
Капсулы в день
Плацебо
Олапариб 400 мг
Капсулы в день
Плацебо
Олапариб 400 мг
Капсулы в день
Плацебо
PFS-DCO 30/06/2010
Количество событий: Общее количество пациентов
(%)
60:136
(44)
94:129
(73)
26:74
(35)
46:62
(74)
32:57
(56)
44:61
(72)
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
8.4
(7.4-11.5)
4.8
(4.0-5.5)
11.2
(8.3-НР)
4.3
(3.0-5.4)
7.4
(5.5-10.3)
5.5
(3.7-5.6)
HR (95% CI)b
0.35 (0.25-0.49)
0.18 (0.10-0.31)
0.54 (0.34-0.85)
P-значение (двустороннее)
p<0.00001
p<0.00001
p=0.00745
a Все пациенты включали следующие подгруппы: BRCA1/2-мутация, BRCA1/2 wt/VUS и BRCA1/2 статус неизвестен (11 пациентов с неизвестным статусом, в
таблица не включена в качестве отдельной подгруппы).
b HR = отношение рисков. Значение <1 поддерживает олапариб. Анализ проводился с использованием модели пропорционального риска Кокса с учетом лечения, этнического происхождения, чувствительности к платине.
и ремиссия после последней химиотерапии на основе платины были использованы в качестве эффекторов.
wt (wild type) дикий тип; VUS (variants of uncertain significance) варианты с неопределенной значимостью; bd twice daily; PFS progression-free survival; DCO data cut-off date; CI confidence interval; NR not achieved.
Рисунок 2 Исследование 19: кривая Каплана-Мейера для ПФС в FAS (58% зрелости — оценка исследователя) DCO 30/06/2010
Время с момента рандомизации (месяцы)
Плацебо bd
Олапариб 400 мг в сутки
Олапариб 400 мг в сутки
Плацебо bd
Количество пациентов, подверженных риску.
bd дважды в день; DCO отсечение данных; FAS полный набор анализа; PFS выживаемость без прогрессирования
Результаты основных конечных точек вторичного исследования для пациентов с мутациями BRCA1/2 и раком яичников BRCA1/2 wt/VUS PSR в исследовании 19 обобщены в таблице 9, а результаты по всем пациентам обобщены в таблице 9 и на рисунке 3.
Таблица 9 Сводные результаты основных конечных точек вторичного исследования для пациентов с мутациями BRCA1/2 и раком яичников BRCA1/2 wt/VUS PSR в исследовании 19
Все пациентыа
Мутация BRCA1/2
BRCA1/2 wt/VUS
Олапариб 400 мг
Капсулы в день
Плацебо
Олапариб 400 мг
Капсулы в день
Плацебо
Олапариб 400 мг
Капсулы в день
Плацебо
OS — DCO 09/05/2016
Количество событий: общее число пациентов (%)
98:136
(72)
112:129
(87)
49:74
(66)
50:62
(81)c
45:57
(79)
57:61
(93)
Медиана времени (месяцы)
(95% CI)
29.8
(26.9-35.7)
27.8
(24.9-33.7)
34.9
(29.2-54.6)
30.2
(23.1-40.7)
24.5
(19.8-35.0)
26.6
(23.1-32.5)
HR (95% CI)b
0.73 (0.55-0.95)
0.62 (0.42-0.93)
0.84 (0.57-1.25)
P-значение* (двустороннее)
p=0.02138
p=0.02140
p=0.39749
TFST — DCO 09/05/2016
Количество событий: общее число пациентов (%)
106:136
(78)
124:128
(97)
55:74
(74)
59:62
(95)
47:57
(83)
60:61
(98)
Медиана времени (месяцы)
(95% CI)
13.3
(11.3-15.7)
6.7
(5.7-8.2)
15.6
(11.9-28.2)
6.2
(5.3-9.2)
12.9
(7.8-15.3)
6.9
(5.7-9.3)
HR (95% CI)b
0.39 (0.30-0.52)
0.33 (0.22-0.49)
0.45 (0.30-0.66)
P-значение* (двустороннее)
p<0.00001
p<0.00001
p=0.00006
* Отсутствие стратегии множественного тестирования для анализа подгрупп или TFST для всех пациентов.
a Все пациенты включали следующие подгруппы: мутации BRCA1/2, BRCA1/2 wt/VUS и неизвестный статус BRCA1/2 (11 пациентов с неизвестным статусом, в
таблица не включена в качестве отдельной подгруппы).
b HR = отношение рисков. Значение <1 поддерживает олапариб. Анализ проводился с использованием модели пропорционального риска Кокса с учетом лечения, расы, чувствительности к платине и
ремиссия после последней химиотерапии на основе платины в качестве эффекторов.
c В подгруппе мутации BRCA примерно четверть (14/62; 22,6%) пациентов в группе, получавшей плацебо, впоследствии лечились ингибиторами PARP.
wt (wild type) дикий тип; VUS (variants of uncertain significance) варианты с неопределенной значимостью; bd дважды в день; OS overall survival; DCO data cut-off date; CI: confidence interval; TFST time from randomisation to first subsequent treatment or death
Рисунок 3 Исследование 19: Кривая Каплана-Мейера для OS в FAS (79% зрелости, DCO 09/05/2016)
Плацебо
Олапариб 400 мг в сутки
Олапариб 400 мг в день
Плацебо
Количество пациентов, подверженных риску.
Время с момента рандомизации (месяцы)
bd дважды в день; DCO отсечение данных; FAS полный набор анализа; OS общая выживаемость
Данные об исходах, о которых пациенты сообщают сами (PRO), не показали различий между пациентами в группе олапариба и группе плацебо по показателям улучшения и ухудшения, измеренным в индексе исходов испытаний (TOI) Functional Assessment of Cancer Therapy — Total Ovarian Cancer Score (Total FACT-O).
[Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Олапариб является ингибитором поли-АДФ рибоза полимеразы (PARP, включая PARP1, PARP2 и PARP3), фермента, участвующего в нормальных клеточных функциях, таких как транскрипция ДНК и репарация ДНК. Испытания показали, что олапариб ингибирует пролиферацию линий опухолевых клеток in vitro и рост ксенотрансплантатов опухоли человека у мышей in vivo, и эффективен при применении в качестве монотерапии или после химиотерапии на основе платины. Прием олапариба усилил цитотоксический и опухолеподавляющий эффект в клеточных линиях и моделях опухолей, пересаженных мышам, с дефектами гомологичной рекомбинационной репарации повреждений ДНК, связанных с BRCA, или не связанных с BRCA, гомологичной рекомбинационной репарации повреждений ДНК, ассоциированных с химиотерапевтическим ответом на основе платины. Исследования in vitro показывают, что цитотоксическое действие олапариба может быть связано с ингибированием активности PARPase и увеличением образования комплекса PARP-DNA, что приводит к повреждению ДНК и гибели раковых клеток.
Токсикологические исследования
Генотоксичность: Результаты теста Эймса для олапариба были отрицательными; результаты теста на хромосомные аберрации в клетках яичника китайского хомячка (CHO) и микроядерного теста костного мозга крысы были положительными в отношении нарушения хромосом, что соответствует фармакологическим эффектам олапариба, вызывающим нестабильность генома, и предполагает, что олапариб может быть генотоксичным для человека.
Репродуктивная токсичность: В анализе токсичности фертильности и раннего эмбрионального развития самок крыс пероральное введение олапариба в дозах до 15 мг/кг/день (системное воздействие на организм матери составляет приблизительно 7% от клинически рекомендуемого воздействия на человека [AUC0-24h]) с 14 дня до спаривания до 6 дня беременности не повлияло на спаривание или фертильность, но вызвало увеличение числа абортов после откладывания.
В исследовании фертильности у самцов крыс пероральное введение олапариба в дозах до 40 мг/кг/день (системное воздействие приблизительно 5% от клинически рекомендуемого воздействия на человека [AUC0-24h]) в течение не менее 70 дней не повлияло на спаривание или фертильность.
В анализе токсичности эмбрионально-плодового развития олапариб в дозе 0,05 и 0,5 мг/кг/день перорально вводили беременным крысам на стадии органогенеза. Эмбрио-фетальная токсичность наблюдалась при дозе 0,5 мг/кг/день (системное воздействие на организм матери составляло приблизительно 0,18% от клинически рекомендуемой дозы воздействия на человека [AUC0-24h]) и включала повышенное количество абортов после родов и абортов (анофтальмия, микрофтальмия), позвонков/ребер (дополнительные ребра или оссифицированные центры, дуги позвонков, сросшиеся или отсутствующие ребра и грудина), черепа (внезатылочное сращение) и диафрагмы (грыжа). Тяжелые пороки развития. Другие аномалии или варианты включают неполное или отсутствующее окостенение (позвонки/грудь, ребра, конечности) и аномалии позвонков/груди, тазового пояса, легких, тимуса, печени, мочеточников и пупочной артерии. При приеме препарата в дозе 0,05 мг/кг/день частота возникновения описанных выше глазных, реберных и мочеточниковых аномалий была низкой.
Канцерогенность: Соответствующие исследования не проводились.
Фармакокинетика]
Лекарственные формы олапариба включают таблетки и капсулы (капсулы не были заявлены для продажи в Китае). Пероральная биодоступность таблетированной лекарственной формы выше, чем капсулированной. Популяционные фармакокинетические анализы продемонстрировали на 77% более высокую устойчивую экспозицию (AUC) после 2 ежедневных доз таблеток 300 мг, чем после 2 ежедневных доз капсул 400 мг. Геометрические значения AUC и Cmax олапариба составили 42,0 мкг*ч/мл (n = 204) и 5,8 мкг/мл (n = 204), соответственно, после однократного приема таблеток 300 мг и 5,8 мкг/мл (n = 204) после однократного приема капсул 300 мг. Среднее геометрическое значение AUC и Cmax в стабильном состоянии после приема 2 суточных доз таблеток составило 49,0 мкг*ч/мл (n = 227) и 7,7 мкг/мл (n = 227), соответственно. Поведение олапариба зависело от времени: после многократного приема препарата клиренс в стабильном состоянии снижался на 15%.
Поглощение
После перорального приема олапариба всасывание происходило быстро, а пик средней концентрации в плазме обычно достигался через 1,5 часа после приема. После многократного приема таблеток по 300 мг два раза в день наблюдалось устойчивое среднее отношение накопления AUC, равное 1,8.
Системная экспозиция олапариба (AUC однократной дозы) увеличивалась приблизительно пропорционально дозе, когда диапазон доз составлял от 25 мг до 450 мг, при этом Cmax увеличивалась немного меньше, чем пропорциональное увеличение дозы в том же диапазоне доз.
Совместное назначение с диетой с высоким содержанием жиров привело к снижению скорости всасывания олапариба (tmax задерживается на 2,5 часа), но существенно не изменило степень всасывания олапариба (средняя AUC увеличилась примерно на 8%).
Распространение
Средний (± стандартное отклонение) кажущийся объем распределения олапариба после однократного приема олапариба 300 мг составил 158 ± 136 л. Связывание олапариба с белками in vitro составило приблизительно 82%.
Метаболизм
В исследованиях in vitro было показано, что фермент CYP3A4/5 в основном отвечает за метаболизм олапариба.
У пациентов женского пола прототип олапариб составляет большую часть (70%) радиоактивности, циркулирующей в плазме после перорального приема 14C-олапариба. 14C-олапариб интенсивно метаболизируется, при этом прототип препарата составляет 15% и 6% в моче и кале соответственно. Большая часть метаболизма связана с реакциями окисления, при этом многие из образующихся компонентов подвергаются последующему связыванию с глюкозинолатами или сульфатами.
Выделение
После однократного приема олапариба 300 мг средний конечный период полураспада в плазме (± стандартное отклонение) составил 14,9 ± 8,2 часа, а видимый плазменный клиренс — 7,4 ± 3,9 л/ч.
После однократного приема 14C-олапариба 86% полученной радиоактивности было выведено в течение 7-дневного периода, 44% через мочу и 42% через фекалии. Большая часть вещества была выведена из организма в виде метаболитов.
Особые группы населения
Возраст, пол, вес или раса пациента (включая европеоидную, китайскую и японскую) не были значимыми ковариатами в популяционном фармакокинетическом анализе.
Печеночная недостаточность
В исследовании печеночной недостаточности, когда олапариб получали пациенты с легкой печеночной недостаточностью (классификация Чайлд-Пью A; n=9), наблюдалось 15% увеличение средней AUC и 13% увеличение средней Cmax по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией (n=13). Умеренная печеночная недостаточность не повлияла на связывание олапариба с белками, поэтому общая экспозиция в плазме представляет собой свободный препарат. Данные по пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.
Почечная недостаточность
В исследовании почечной недостаточности пациенты с легкой почечной недостаточностью (по уравнению Кокрофта-Голта, CLcr = 51-80 мл/мин; n=13) получали олапариб с увеличением средней AUC на 24% и средней Cmax на 15% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr ≥81 мл/мин; n=12). У пациентов с умеренным нарушением функции почек (CLcr = 31-50 мл/мин; n=13) средние AUC и Cmax олапариба увеличились на 44% и 26%, соответственно. Не было обнаружено доказательств корреляции между степенью связывания олапариба с белками плазмы и клиренсом креатинина. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или болезнью почек в конечной стадии (CLcr ≤30 мл/мин) отсутствуют.
[Хранение].
Хранить при температуре ниже 30°C.
Пакет】
Алюминиево-алюминиевая блистерная упаковка, 56 таблеток в коробке (7 пластин)
Алюминиево-алюминиевая блистерная упаковка, 112 таблеток в коробке (14 таблеток)
Срок действия]
36 месяцев
【 Стандарт исполнения
Стандарты регистрации импортных лекарственных средств.
【номер разрешения】
Производитель
Название компании: AbbVie Deutschland GmbH & Co.
Адрес производства: Knollstrasse 67061 Людвигсхафен, Германия
Адрес офиса связи в Китае: № 2 Хуаншань Роуд, Новый район Уси, провинция Цзянсу
Почтовый индекс: 214028
Жалобы на качество: 400 828 1755, 800 828 1755
Бесплатная информация о продукции: 400 820 8116, 800 820 8116
Факс: 021-38723255
Веб-сайт: www.astrazeneca.com.cn