I. Этиология и патогенез
Точный патогенез АЛД до сих пор неизвестен, и большинство ученых считают, что он может быть в основном связан с гибелью клеток и повреждением тканей. Важной причиной прогрессирования АЛД является постепенная потеря способности печени производить и обеспечивать адекватный уровень АТФ, и эта сниженная способность связана со снижением активности гепатоцитов, что в конечном итоге приводит к патологическим изменениям, вызванным возникающей алкогольной гепатотоксичностью. Используя трансфицированные клетки HepG2 (VA-13), сверхэкспрессирующие алкогольдегидрогеназу, чтобы понять биоэнергетический потенциал гепатоцитов, Гьямфи и др. из Великобритании обнаружили, что внутриклеточный уровень АТФ и потенциал митохондриальной мембраны значительно снижались со временем в клетках VA-13 в среде глюкозы под воздействием алкоголя. Чем выше была концентрация алкоголя, тем более выраженной была утечка ЛДГ, сопровождавшаяся апоптозом.
При алкогольной стеатогепатопатии TLR4-зависимый путь активирует гипоксия-индуцибельный фактор 1α (HIF1α) в гепатоцитах, что приводит к стеатозу. На поздних стадиях алкогольной болезни печени ранний белок ответа роста (EGR)1 является ключевым транскрипционным фактором, который способствует развитию не только печеночного фиброза, но и стеатоза, а испытания на модели крыс LE позволяют предположить, что вышеуказанные эффекты EGR1 зависят от связывания с энхансерами SREBP1. Неконтролируемое употребление алкоголя предрасполагает к стеатозу печеночных микрососудов, повышению печеночных триглицеридов, аминотрансфераз и апоптозу гепатоцитов, и эти изменения часто сопровождаются повышением экспрессии генов провоспалительных факторов Cxcl1 и Cxcl2 и инфильтрацией печеночных нейтрофилов.
Кирпич и др. из США сообщили, что стеатоз печени связан с печеночной недостаточностью, повышенным ацетилированием гистона H3 и снижением активности гистоновых ацетилаз (HDACs), где экспрессия генов HDAC1, HDAC7, HDAC9, HDAC10 и HDAC11 была снижена при повышении HDAC3. Хемотаксический белок моноцитов 2 (CCL2) представляет интерес в связи с привлечением CCL2+ Th-17 клеток, которые индуцируют выработку IL-8 в нейтрофилах. Degre и др. в Бельгии исследовали 123 образца плазмы и 74 биопсии ткани печени пациентов с ALD с 2003 по 2008 год и обнаружили, что уровень CCL2 в плазме крови у пациентов с ALD был значительно выше, чем в нормальной популяции, и что уровень его экспрессии коррелировал с градиентами печеночного венозного давления пациентов и оценками MELD, а уровень мРНК CCL2 в ткани печени коррелировал с инфильтрацией ткани печени IL-17+ клетками и экспрессией IL-8. По сравнению с другими пациентами с ALD, концентрация CCL2 в плазме крови была выше у AH (на P25, выживаемость была значительно ниже. Алкогольная жировая болезнь печени (АЖБП) также ассоциировалась с ишемической болезнью сердца, о чем сообщили Choi et al. в Корее.
При лечении тяжелого алкогольного гепатита адренокортикостероидами краткосрочная выживаемость пациентов связана с их ответом на гормональную терапию, но факторы, влияющие на долгосрочную выживаемость, неубедительны, и исследование сложных механизмов долгосрочной выживаемости на самом деле более полезно для принятия различных краткосрочных или долгосрочных стратегий управления для улучшения выживаемости. Louvet et al. из Франции наблюдали 272 пациента с тяжелым алкогольным гепатитом и разделили их на отвечающие и не отвечающие группы в зависимости от их реакции на гормоны. Различий в клинических параметрах (пол, АСТ, употребление алкоголя, асцит, печеночная энцефалопатия и т.д.) между группами не было, а выживаемость через 6 месяцев составила (87,7±3,0)% и (27,6±4,8)% в двух группах, соответственно. Во время наблюдения 53,6% пациентов вернулись к алкоголю примерно через 180 дней. Выживаемость была значительно выше у пациентов, которые не вернулись к алкоголю в течение 5 лет, чем у тех, кто вернулся [(75,9±6,7)% против (32,6±8)%], а 87,5% смертей среди тех, кто вернулся к алкоголю, были связаны с осложнениями цирроза. louvet также обнаружил, что среди пациентов, которые ответили на гормональные препараты, 5-летняя выживаемость была выше у тех, кто не вернулся к алкоголю, чем у тех. (80,4±6,8)% против (39±9)%, P=0,003], и никто из неответчиков не прожил более 5 лет после повторного приема алкоголя. Таким образом, важным фактором выживания пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом в первые 6 месяцев была эффективность гормональной терапии при поражении печени, после чего важным фактором выживания стал запрет на употребление алкоголя пациентом.
Смертность повышается у людей с тяжелой формой АГ, которые плохо реагируют на кортикостероиды надпочечников, в основном из-за желудочно-кишечных кровотечений и гепаторенального синдрома (ГРС). Было показано, что градиент печеночного венозного давления (ГПВД) является предиктором кровотечения из ЖКТ и ГРС при циррозе печени. Проспективное исследование Louvet и др. во Франции показало, что HVPG не влияет на кровотечение из ЖКТ или выживаемость в течение 6 месяцев и не предсказывает кровотечение из ЖКТ и не связано с показателями выживаемости.
У пациентов с АГ необходимо избегать острого повреждения почек (ОПП), а SIRS, INR и уровень билирубина в крови являются независимыми коррелятами прогрессирования ОПП. Многофакторный анализ также подтвердил, что прогрессирование AKI независимо предсказывало смертность в течение 90 дней. Некоторые исследования показывают, что реактивные антитела MDA-HAS (эндоцитарный альбумин малондиальдегида) и Cyp2E1 (цитохром P450 2E1) значительно связаны с риском смерти. Цитотоксические церамиды могут привести к ИР и печеночной липотоксичности, поэтому степень накопления церамидов влияет на прогрессирование ALD. Setshedi et al. в Ирландии предположили, что степень печеночного стеатоза, гепатоцитотоксичности и митохондриальной дисфункции можно уменьшить путем ингибирования синтеза церамида у взрослых крыс-самцов с ЛЭ с помощью химических ингибиторов, сенсибилизаторов инсулина и антиоксидантов (антагонистов PPAR).
Кроме того, генотип является одним из факторов, влияющих на прогноз. В Бельгии Трепо и др. обнаружили, что генотип PNPLA3 является потенциальным предиктором ALD у белых европеоидов, и что генотип C/G rs738409 PNPLA3 чаще встречается у пациентов с ALD. Люди с этим генотипом были более склонны к развитию жировой печени, фиброза печени и цирроза по сравнению с нормальной популяцией. Многомерный анализ также подтвердил, что C/G rs738409 PNPLA3 был независимо связан с циррозом (p=0,002).
II. Сопутствующий вирусный гепатит
Острый алкогольный гепатит (ОАГ) характеризуется высоким уровнем смертности. Злоупотребление алкоголем и вирусный гепатит С (ВГС) часто сосуществуют в Европе и США, но о влиянии ВГС на АГС известно мало. Singal et al. в США исследовали данные о стационарных больных государственных больниц в 2007 году и пришли к выводу, что инфекция ВГС является предиктором тяжелого течения АГЗ, влияя не только на госпитализацию, но и на долгосрочный прогноз. Thuluvath и др. изучили национальные данные по алкогольному гепатиту (АГ) у стационарных больных с 1998 по 2006 год (20% составляли экстренные госпитализации, исключая пациентов с циррозом) и обнаружили, что в общей сложности 22 902 пациентам был поставлен диагноз АГ, из которых у 1398 был ВГС в сочетании с ВГС, а у 1459 — печеночная энцефалопатия, при этом внутрибольничная смертность составила 3,3%, а 19% умерли от печеночной энцефалопатии. Пациенты с коморбидным ВГС, как правило, были моложе, имели более низкий экономический доход и более высокий уровень смертности, чем пациенты только с АГ. Независимая ассоциация между ВГС и АГ была определена с помощью статистической регрессии, а дополнительными факторами влияния были печеночная энцефалопатия, возраст, недостаточное питание и индекс Charlson в таком порядке в соответствии с ассоциацией.
Сам по себе ВГС оказывает очень ограниченное воздействие на печень, поскольку в целом вирусом может быть инфицировано только 7-20% гепатоцитов. В настоящее время доказано, что употребление алкоголя усугубляет инфекцию ВГС. Osna и др. в Небраске предполагают, что передача ВГС, вызванная алкоголем, регулируется путем окислительного стресса посредством следующих механизмов после индукции под воздействием алкоголя
(1) Передача ВГС в неинфицированные соседние клетки путем диффузии, что усиливает внутриклеточное накопление белков ядра ВГС в качестве дополнительного источника окислительного стресса;
(2) еще больше усугубляет инфекцию ВГС через опосредованное окислительным стрессом повреждение пути интерферона IFNα. На основе хронического воздействия алкоголя механизм патогенеза ВГС связан с транскрипционной активностью FOXO3, которая регулирует уровень SOD2 и цитотоксичность через измененную транскрипционную активность FOXO3, тем самым вызывая повреждение печени. tumurbaatar et al. стабильно трансфицировали клетки Huh7.5 на CYP2E1, разделили на контрольную и инфицированную группы (зараженные ВГС), и обнаружили, что в контрольной группе FOXO3 в основном присутствовал в ядре и постепенно перемещался в цитоплазму после заражения ВГС, стабильность белка FOXO3 была снижена, как и экспрессия его целевых генов SOD2 и BIM. В контрольной группе алкоголь практически не влиял на FOXO3 и его гены-мишени, в то время как в инфицированной группе алкоголь повышал, а затем понижал экспрессию этого гена. Таким образом, измененная транскрипционная активность FOXO3 была обусловлена совместным действием алкоголя и ВГС.
III. Использование различных интегральных методов
Использование этих интегральных моделей полезно для корректировки клинических стратегий лечения. Интеграл Мэддри обычно используется для прогнозирования краткосрочной смертности у пациентов с АГ, а интегральная формула Лилля учитывает эффективность после 7 дней лечения. Louvel и др. во Франции провели проспективное исследование 332 пациентов с тяжелой АГ (Maddrey >= 32) с целью выбора подходящей интегральной модели для прогнозирования результатов лечения и оценки 6-месячной выживаемости. Эти пациенты были 55,9% мужчинами, 74,2% асцит, 24,3% печеночная энцефалопатия, возраст 50,5 лет, употребление алкоголя 100 г/сут, PT 20,9 с, INR 1,9, AST 109 IU/L, альбумин 25 г/л, билирубин 15,6 мг/дл, креатинин 0,86 мг/дл и получали 40 мг/сут преднизолона, при этом регистрируя соответственно Было установлено, что баллы ABIC и MELD больше подходят для оценки клинических симптомов, в то время как балл Lille был более точным в прогнозировании результатов лечения через 6 месяцев.
Во Франции Louvet и др. лечили 641 пациента с алкогольным гепатитом адренокортикостероидами в соответствии с рекомендациями США. Среднее значение балла Лилля у этих пациентов составило 0,29, и пациенты были разделены на три группы в соответствии с их ответом на гормон: полностью эффективная группа (0,56), без различий в клинических параметрах (пол, АСТ, употребление алкоголя, асцит, печеночная энцефалопатия и т.д.) между тремя группами. Выживаемость в трех группах через 6 месяцев составила (87,7±2,3)%, (69,5±3,3)% и (20,8±3,1)%, соответственно, причем смерть наступила значительно раньше в группе нуллипаров. Клинические результаты подтверждают, что полностью эффективная группа (оценка по шкале Лилля 0,56) имеет высокий риск смерти и что эта группа должна как можно раньше подвергаться лечению с помощью трансплантации печени.
У пациентов с хронической печеночной недостаточностью при циррозе печени для оценки функции печени мы часто используем классификацию Чайлд-Пью-Ткотта или балл MELD, которые зависят от печеночных ферментов, лактата, метаболизма липидов и глюкозы и других функций органов и не дают предикторов. Проанализировав 169 госпитализированных пациентов, страдающих алкогольной болезнью печени, Amathieu et al. из Франции предложили использовать протонную ЯМР-спектроскопию сыворотки крови для понимания метаболизма гликолипидов, чтобы оценить степень хронической печеночной недостаточности у пациентов с алкогольной болезнью печени и циррозом.
IV. Лечение
Эндотоксины, полученные энтеральным путем, способствуют повышению уровня воспалительных цитокинов, таких как TNFα, и играют важную роль в развитии алкогольной болезни печени. Более раннее исследование, проведенное Ambade и др. в Массачусетсе, показало, что в печеночных макрофагах хроническое воздействие алкоголя вызывало ЛПС-индуцированную высокую экспрессию мРНК и белка Hsp90. Hsp90 известен как молекула-шаперон при алкогольном повреждении печени, и его ингибиторы функционируют для подавления ЛПС-индуцированной продукции TNFα. Ambade и др. смогли подавить продукцию TNFα, используя ингибитор HSP90 (производное гелданамицина, 17). DMAG) успешно снижал LPS-индуцированную экспрессию мРНК CD14 в гепатоцитах, одновременно ослабляя агонистическую активность TNFα макрофагов. Поэтому они предположили, что 17-DMAG может быть использован в качестве ингибитора HSP90 для ослабления алкогольного повреждения печени, вызванного LPS.
Ки и др. из США обнаружили повышенную экспрессию IL-22R1 в тканях печени крыс, питавшихся алкоголем, или у пациентов с алкогольным гепатитом, у которых IL-22 не измерялся, а после введения IL-22 наблюдалась активация гена STAT3 в печени и улучшение функции печени без побочных эффектов. Дальнейшие исследования подтвердили, что IL-22, который принадлежит к семейству цитокинов IL-10 и вырабатывается Th17 и NK-клетками, не только понижает экспрессию белков транспорта жирных кислот в гепатоцитах, но и повышает экспрессию антиоксидантных факторов, антиапоптотических генов и антибактериальных генов, поэтому играет важную роль в борьбе с бактериальными инфекциями, гормональной регуляции и восстановлении тканей и может быть использован в качестве потенциального средства лечения алкогольной болезни печени.
V. Другие
Низкое или умеренное потребление алкоголя может снизить частоту сердечно-сосудистых событий и уменьшить риск прогрессирования диабета. Hiramine и др. из Японии даже предположили, что алкоголь является защитным фактором против заболеваний печени и что соответствующее потребление алкоголя может предотвратить жировую печень (ЖП).