Первичная гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — распространенная злокачественная опухоль желудочно-кишечного тракта, характеризующаяся высокой заболеваемостью, высокой частотой рецидивов, плохим прогнозом и очень низкой 5-летней выживаемостью. В настоящее время применение интервенционных нехирургических методов комплексного лечения ГЦК достигло больших успехов, а их эффективность получила клиническое признание. 1.1 Транскатетерная химиоэмболизация печеночных артерий (ТХЭ) является основным методом лечения средней и поздней стадии ГЦК, принцип заключается в том, чтобы сделать опухоль ишемической и некротической путем эмболизации артерии кровоснабжения опухоли, что может помочь в проведении второй стадии резекции. Основными показаниями к ТАСЭ являются: радикальная хирургическая резекция, хорошая функция печени, отсутствие тромбоза главной воротной вены, размер опухоли не более 70% от всей печени, послеоперационная профилактика, отсутствие серьезных нарушений функции печени и почек. Даже полная эмболизация не может гарантировать полной инактивации опухоли. Остаточные опухолевые клетки могут постепенно адаптироваться к гипоксической микросреде под действием специфических механизмов, с высокой экспрессией фактора роста эндотелия сосудов и повышенной способностью вызывать инвазию и метастазирование. В последние годы применение технологии ультрамикрокатетеров позволило достичь печеночной или подпеченочной сегментарной эмболизации, что еще больше повысило эффективность лечения. Варела и др. сообщили, что выживаемость пациентов, получавших ТАСЭ, составила 92,5% и 88,9% в течение 1 и 2 лет соответственно, и что даже при тромбозе воротной вены среднее время выживания может быть увеличено до 9,5 месяцев, а 1-летняя выживаемость при ТАСЭ составила 25%. 1.2 Термохимиоэмболизация основана на разнице в тепловой чувствительности клеток, так как нормальные клетки начинают погибать при нагревании выше 45℃, в то время как опухолевые клетки обычно выдерживают температуру 40℃-43℃. Она также может быстро увеличить количество Т-лимфоцитов и NK-клеток в крови, что может сыграть положительную роль в борьбе с метастазированием опухоли. Факторы, влияющие на ее эффективность, в основном, время, температура, общее количество и скорость потока перфузионного раствора, непрерывность тепловой терапии и т.д. Эксперименты доказали, что научная температура перфузионного раствора составляет (47,55±0,44)℃ и перфузия поддерживается в течение 10 минут. Краткосрочная эффективность и 1-летняя выживаемость достигли 79,2% и 50,0%, соответственно. Были выбраны следующие показания: первичные и метастатические солитарные опухоли <3 см в диаметре или <3 поражения: 3-8 см в диаметре, менее 3 поражений, массивный асцит, тяжелая желтуха и печеночная недостаточность, тяжелая дисфункция коагуляции являются противопоказаниями. Исследования подтвердили, что PVE широко используется до гепатэктомии с положительной эффективностью; однако, поскольку некоторые поражения ГЦК обширны, даже после PVE остаточная печень все еще не способна адекватно компенсировать функциональные потребности, и предпочтительным методом лечения является TACE. 2. Несосудистая интервенционная терапия В основном относится к чрескожной чрескожной локальной абляционной терапии, т.е. абляционная игла через чрескожный печеночный чрескожный путь к целевой области опухоли, используя химические и/или физические методы для разрушения опухолевого ложа, в основном включая следующие. 2.1 Химическая абляция 2.1.1 Чрескожное внутриопухолевое введение безводного этанола: Это химическая абляция, механизм лечения - эффект коагуляции белка безводного этанола и вторичная эмболизация микрососудов, поскольку сопротивление в опухолевых очагах ниже, чем в окружающей ткани печени, безводный этанол может хорошо диффундировать в опухолевые очаги и играть терапевтическую роль. Для пациентов с диаметром опухоли <3 см и количеством опухолей ≤3 5-летняя выживаемость после чрескожного введения этанола (PEI) может достигать 64,7%, но недостатком является то, что при больших опухолях часто трудно достичь полной инактивации и требуется несколько инъекций. Новая абляционная игла состоит из стержня иглы 18G и 3 выдвижных суб-игл, каждая из которых имеет 4 инъекционных отверстия. Это позволяет проникать в опухоль диаметром до 5 см, но повторное лечение все равно требуется. Инъекции безводного этанола и уксусной кислоты вызывают немедленный некроз тканей, в результате чего вокруг введенной иглы образуется белковая некрозная пленка, которая ограничивает диффузию препарата и затрудняет его равномерное распределение в опухоли. Одноцентровое исследование во Франции показало, что чрескожное введение уксусной кислоты под контролем флюороскопии и КТ для лечения небольшой гепатоцеллюлярной карциномы имеет хорошую эффективность с низким риском и может применяться у пациентов с асцитом и тяжелой коагуляционной дисфункцией, однако высокий процент рецидивов ГЦК и многоточечное происхождение поражения ограничивают клиническое применение этого метода. В настоящее время абляция уксусной кислотой отменена в Китае и используется только в нескольких странах Японии. PEI и TACE имеют свои особенности: при TACE трудно инактивировать опухоль сразу, частота рецидивов и метастазов высока, а повторная TACE может усугубить нарушение функции печени, в то время как PEI не повреждает нормальную функцию печени и эффективна при лечении йодо-масляной недостаточности, но не подходит для лечения большой гепатоцеллюлярной карциномы из-за ограниченной диффузии безводного этанола в опухоли. Комбинация TACE и PEI может дополнить недостатки друг друга и значительно улучшить выживаемость по сравнению с одиночным лечением. 2.2.1 Перкутанная радиочастотная абляция: Перкутанная радиочастотная абляция - это новая технология минимально инвазивной термической терапии опухоли, и эффективность перкутанной радиочастотной абляции (РЧА) в лечении ГЦК была подтверждена клинически. Исследования показывают, что РЧА может ингибировать ангиогенез опухоли, уменьшить кровоснабжение опухоли и ограничить ее рост, поэтому остановка прогрессирования опухоли на стадии ангиогенеза является одним из механизмов лечения РЧА. Основной прогресс РЧА за последние годы заключается в том, что клиническое применение многовилковых электродных игл, кластерных электродных игл и электродных игл с охлаждающими устройствами позволило уменьшить карбонизацию тканей и повысить терапевтическую эффективность. Показатель полной абляции достиг 92,5%, а кумулятивная выживаемость через 1, 2, 3, 4 и 5 лет после операции составила 95,1%, 85,6%, 75,7%, 60,7% и 47,5% соответственно. Учитывая схожие показания к РЧА и ПЭИ, Seror et al. сравнили эффективность этих двух методов, и их 2-летняя общая выживаемость составила 91,2% и 70,8%, соответственно, со значительными различиями, что позволяет предположить, что РЧА более эффективна, чем ПЭИ, что согласуется с данными Doros о том, что общая эффективность РЧА выше, чем ПЭИ при малой гепатоцеллюлярной карциноме с одной опухолью диаметром ≤5 см или несколькими 1-3 опухолями диаметром ≤3 см, малой гепатоцеллюлярной карциноме, Небольшая гепатоцеллюлярная карцинома, неоперабельная или рецидивирующая гепатоцеллюлярная карцинома и метастатическая гепатоцеллюлярная карцинома являются показаниями для проведения РЧА. Шибата и др. также не обнаружили разницы в эффективности ТАСЭ в сочетании с РЧА при гепатоцеллюлярной карциноме малого размера по сравнению с одной только РЧА и пришли к выводу, что в комбинированном лечении нет необходимости. Для поражений ГЦК, прилегающих к желудочно-кишечному тракту или расположенных в верхней части диафрагмы и окруженных крупными кровеносными сосудами, РЧА является рискованным методом, и в этом случае кандидатом на лечение может быть PEI. Хотя РЧА, по имеющимся данным, вызывает имплантацию в игольчатый тракт в 0,5-2,8% случаев, абляция игольчатого тракта позволяет избежать этого осложнения. Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени, массивным асцитом, нарушениями коагуляции, диффузной гепатоцеллюлярной карциномой, беременностью и установкой кардиостимулятора должны считаться противопоказанием для РЧА. Как новому методу лечения ГЦК, РЧА не хватает больших выборок, проспективных контролируемых исследований и долгосрочных последующих исследований, поэтому вопрос о том, как повысить эффективность РЧА, является основным клиническим вопросом. 2.2.2 Перкутанная микроволновая абляция: Перкутанная микроволновая коагуляционная терапия (ПМКТ) значительно увеличивает объем однократной инактивации опухоли за счет комбинации нескольких игл и становится все более заметной в нехирургическом лечении ГЦК. Его преимуществами являются высокая эффективность нагрева, большая зона эффективной коагуляции, сильный конформный контроль, полный некроз и незначительное повреждение нормальной ткани печени. Lv Mingde и др. также сравнили частоту абляции, побочные эффекты, осложнения и выживаемость двух методов. В 2005 году Американская коллегия гепатологов включила RFA и PEI в свои рекомендации по лечению рака печени. 2.2.3 Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук: Клиническое применение высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) началось с лечения гипертрофии простаты, а в конце 1997 года Китай занял лидирующее положение в использовании этой независимой технологии интеллектуальной собственности в клиническом лечении опухолей и вывел китайские исследования в этой области на передовые международные позиции. Механизм действия заключается в использовании физических характеристик ультразвука, таких как видимость, проникновение в ткани и фокусировка, через его нагревательный эффект, эффект кавитации и механический эффект, для прямого разрушения глубоких опухолевых тканей извне тела, вызывая внезапное повышение местной температуры опухолевой ткани (до 65°C или выше) и быструю коагуляцию внутриклеточных белков, что приводит к необратимой гибели опухолевых клеток. Хотя HIFU может лечить глубоко расположенные опухоли, лечение занимает много времени, а для образований с неровными краями лечение может быть "нецелевым" из-за дыхательных движений, что влияет на эффективность. Существует также чрескожная пункционная лазерная абляция, эффективность которой зависит от выходной мощности и времени воздействия: по сравнению с другими методами термической абляции, диапазон коагуляции тканей меньше, а время абляции слишком велико для больших опухолей, и она постепенно исключается из клинической практики из-за популярности других методов термической абляции. 2.3 Холодовая абляция, в основном криоабляция аргоногелиевым ножом (AHSCA): В 1850 году Арнотт сообщил о применении замороженного солевого раствора (около -18℃～-24℃) в качестве холодной среды для местного лечения прогрессирующего рака груди и шейки матки, и обнаружил, что опухоль уменьшилась, а боль уменьшилась, что стало пионером криотерапии опухолей. Первый в своем роде. Принцип действия заключается в создании эффекта некроза опухоли посредством двух механизмов: повреждение клеток в основном происходит из-за вредного воздействия цикла замораживания и оттаивания мгновенно, а прогрессирующая микроциркуляторная недостаточность вызывает повреждение сосудов и застой кровотока, что приводит к некрозу тканей; преимущества точной локализации, точного контроля температуры и своевременного мониторинга открывают новую область лечения ГЦК. Кроме того, AHSCA может стимулировать противоопухолевую иммунную функцию организма:... После операции макромолекулярный антиген опухоли явно снижается, антиген белка малых молекул и макрофаги увеличиваются, INF и PGE, активность усиливается, Ma Zhigang и др. показали, что 81,2% образований уменьшились или образовали полости после лечения, 66,7% AFP стали отрицательными, выживаемость в течение 6 месяцев после операции достигла 76,9%, покрытие ледяным шариком при холодной абляции требует более 1 см над краем опухоли, как показала визуализация. Это ключ к предотвращению рецидивов и улучшению исходов. Криоаблация доказала свою эффективность в снижении опухолевой нагрузки в краткосрочной перспективе и имеет показатели выживаемости, сравнимые с хирургическим вмешательством, но для полной оценки эффективности срочно необходимы долгосрочные клинические исследования. Факторы, влияющие на эффективность АХСКА, включают температуру поражения целевой ткани и скорость замораживания-восстановления, количество абляций, физические параметры ткани, радиус холодного ножа и т.д. Различные физические параметры ткани (например, скорость перфузии крови, скорость метаболизма и т.д.) приводят к различным диаметрам ледяного шарика. При проведении AHSCA следует учитывать различия в характеристиках замораживания и разогрева разных тканей, а также размер и расположение опухоли, чтобы план лечения мог быть индивидуализирован для обеспечения эффективности. Что касается осложнений и оценки безопасности различных процедур абляции, то, по общему мнению, частота осложнений и летальности низкая: многоцентровое исследование показало, что летальность при физической абляции составляет около 0,1-0,5%, а частота серьезных и незначительных осложнений - 2,2%-3,1% и 5%-8,9% соответственно. В целом, абляционная терапия ГЦК является относительно безопасной. Благодаря постоянному прогрессу фундаментальных медицинских исследований, интервенционное лечение ГЦК постепенно перешло от клинических исследований к фундаментальным, а новое поколение молекулярных таргетных препаратов применяется в клинической практике и сочетается с интервенционной радиологией для достижения лучшей эффективности и широких перспектив применения. Хотя существует множество различных видов таргетной терапии, сорафениб и рикастатин (метотрексат, меченный 131I) по-прежнему являются наиболее показательными препаратами, используемыми для лечения ГЦК. 3.1 Интервенционная таргетная терапия Метотрексамаб 131I (Ликартин) - это новое моноклональное антитело, меченное 131I, используемое для направленной радиотерапии ГЦК. Целевой антиген антитела, Hab18G/CD147, является специфическим для ГЦК антигеном, который играет важную роль в инвазии и метастазировании опухоли, и специфическое связывание моноклонального антитела с целевым антигеном может уменьшить сигнализацию в каналах метастазирования и рецидива раковых клеток, не только принося Он может не только доставлять радиоактивный 131I к опухолевым клеткам для достижения прямого эффекта облучения опухолевых клеток, но и сам может убивать опухолевые клетки посредством антителозависимого цитотоксического эффекта, одновременно блокируя секрецию матриксметаллопротеиназы (ММП) его эффекторными клетками для предотвращения дальнейшего распространения раковых клеток, достигая двойного терапевтического эффекта. Клинические испытания и предварительное клиническое применение при ГЦК показали эффективность, безопасность и целесообразность, а также определенную скорость сокращения опухоли при всех типах гепатоцеллюлярной карциномы с кровоснабжением. В последние годы эта терапия стала новой стратегией лечения посредством артериального введения радиоактивных микросфер и технологии частиц. 3.2 Системная таргетная терапия Сорафениб был первым представленным на рынке и единственным мультитаргетным, мультикиназным ингибитором, одобренным FDA для лечения ГЦК, и первым препаратом, доказавшим, что он увеличивает выживаемость за счет подавления рецидивов и метастазирования опухоли, увеличивая медиану выживаемости (10,7 месяцев и 6,5 месяцев) и время до прогрессирования заболевания (5,5 месяцев и 2,8 месяцев) по сравнению с плацебо. Испытания I и II фазы сорафениба плюс адриамицин также подтвердили эффективность комбинированной терапии, с тенденцией к увеличению времени до прогрессирования заболевания по сравнению с адриамицином. Ключевой вопрос, на котором следует сосредоточить внимание и решать в будущем, - как сочетать сорафениб с традиционной хирургией, ТАСЭ и другими молекулярно-направленными терапевтическими средствами для достижения максимальной эффективности, и исследования показали, что сорафениб в сочетании с вмешательствами (ТАСЭ, РЧА и т.д.) для лечения рака. , РЧА и т.д.) для лечения прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномы, частота опухолевого ответа увеличивается, продлевая прогрессирование болезни, и пациенты получают значительную клиническую пользу, с целью ингибирования различных путей роста и инвазии гепатоцеллюлярной карциномы, другие молекулярно-направленные препараты находятся на стадии разработки и клинических испытаний, с хорошими клиническими перспективами. 3.3 Генная терапия относится к лечению заболевания путем экспрессии генов, которые изначально не экспрессируются в определенных клетках-мишенях, или путем выключения или ингибирования аномально экспрессированных генов определенным образом, что является горячей точкой в лечении опухолей, ГМ-КСФ, ИФН и т.д.) и методы РНК-интерференции. В настоящее время появляется все больше клинических сообщений о суперселективном транспеченочном артериальном введении Р53 для лечения ГЦК, с положительной начальной эффективностью. Кроме того, некоторые китайские препараты могут помочь улучшить клиническую эффективность лечения ГЦК, особенно в сочетании с малоинвазивными вмешательствами, радиотерапией и химиотерапией, что может улучшить клинические симптомы пациентов, уменьшить побочные эффекты и продлить выживаемость и заслуживает внимания. Заключение В настоящее время существуют более зрелые интервенционные методы лечения ГЦК, каждый из которых имеет свои преимущества, и ТАСЭ в сочетании с другими интервенционными методами в последовательном и комплексном лечении признана для повышения эффективности, но многие конкретные технические маршруты в клинической практике не стандартизированы, и необходимо больше рандомизированных контролируемых исследований для достижения стандартизированной и индивидуализированной унификации протоколов лечения для получения лучшего прогноза. Мы можем быть уверены, что с постоянным продвижением фундаментальных исследований ГЦК и интервенционных методов, сочетание интервенционной радиологии и молекулярной биологии имеет хорошие перспективы развития, что, безусловно, приведет лечение ГЦК в новую эру.