Колоректальный рак — одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей пищеварительной системы, занимающая третье место по частоте возникновения во всем мире и поднявшаяся на второе место в экономически развитых регионах. Основным методом лечения рецидивирующего метастатического колоректального рака является внутреннее лечение, включая химиотерапию и молекулярную таргетную терапию. Химиотерапия может продлить выживаемость пациентов и улучшить качество жизни.
В последние годы многие исследования были посвящены применению целевых препаратов из малых молекул и моноклональных антител при рецидивирующем метастатическом раке прямой кишки, и были получены обнадеживающие результаты. FOLFOX, CapeOX, FOLFIRI, 5-FU/CF, все в комбинации с бевацизумабом. Для тех, кто не может получать интенсивную терапию, капецитабин или внутривенный 5-FU/CF и/или в комбинации с бевацизумабом. В данной статье рассматривается новый стандарт лечения первой линии при распространенном колоректальном раке.
I. Флуороурацил и его производные
С 1957 года фторурацил (5-ФУ) является преобладающим препаратом в лечении колоректального рака, а его комбинация с фолиевой кислотой (ФК) может значительно повысить эффективность. При лечении распространенного колоректального рака 5-ФУ с МВ по-прежнему является стандартом лечения распространенного колоректального рака с эффективностью около 20% и увеличением выживаемости на месте с 6 месяцев до 11 месяцев при наилучшем поддерживающем лечении. Для преодоления токсичности 5-ФУ, особенно миелотоксичности, использование частичного непрерывного внутривенного капельного введения 5-ФУ (5-ФУ 400 мг/м2 + МВ 200 мг/м2, затем 5-ФУ 600 мг/м222 часа в день 1,2) значительно снизило гематологическую и гастроинтестинальную системную токсичность. Непрерывное дозирование, отдельно или в сочетании с противораковыми препаратами нового поколения, более эффективно, чем быстрое дозирование. В последнее время наблюдается тенденция к использованию всего 5-ФУ в виде непрерывной капельницы, например, схема AIO, включающая почасовую капельницу CF 500 мг/м22 с последующей непрерывной капельницей 5-ФУ (2,6 г/м2) в течение 24 часов один раз в неделю (6 раз/8 недель).
Тегафур/урацил (UFT) в последнее время вновь привлек к себе внимание благодаря своей высокой эффективности, низкой токсичности и простоте применения, и на конгрессе ASCO 2005 года было представлено клиническое исследование III фазы. В исследовании приняли участие 58 пациентов старше 75 лет с колоректальным раком, принимавших перорально UFT 100 мг/м2 и CF 300 мг один раз в 8 часов в течение 28 дней с 7-дневным перерывом. Схема была связана с очень легкой токсичностью. 3,5% CR, 15,5% PR Медиана времени до прогрессирования опухоли составила 19 недель, а общая выживаемость — 11,8 месяцев. Авторы пришли к выводу, что пероральный режим приема тегафура в комбинации с КФ более безопасен для пациентов с колоректальным раком бабушки и имеет схожую эффективность с внутривенным 5FU/CF. TS-1 — это модификация тегафура, в состав которой входит тегафур и два модулятора — гемцитрацин и октреотид. получают фосфорилирование с 5-ФУ, влияя на распределение 5-ФУ в желудочно-кишечном тракте и тем самым снижая токсичность 5-ФУ для ЖКТ. Два клинических исследования II фазы химиотерапии S1 первой линии при распространенном колоректальном раке показали, что применение S1 в дозе 40 мг/м2 дважды в день, вводимого в течение 2 недель с 2-недельным перерывом, привело к ремиссии 35,5% и 39,5% у 63 пациентов. клинические исследования комбинированных схем лечения S1 при распространенном колоректальном раке продолжаются.
II. Иринотекан
Исследование иринотекана (CPT-11) в комбинации с 5-FU/CF для лечения распространенного колоректального рака основано на наличии четких результатов об эффективности терапии второй линии. Клинические испытания, включая Saltz и Douillard (испытание V302). В исследовании сравнивалась эффективность CF/5-FU+/- иринотекана в качестве первой линии терапии при распространенном колоректальном раке. Результаты выявили статистически значимые различия в эффективности, медиане выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости между лечением с добавлением иринотекана и без него, независимо от того, вводился ли 5-ФУ внутривенно или в виде непрерывной внутривенной капельницы. На основании этих исследований схема лечения иринотекан/5-ФУ/ЛВ (IFL) была впервые утверждена в США в качестве стандартной схемы лечения распространенного колоректального рака.
На конгрессе ASCO 2006 года было представлено многоцентровое клиническое исследование интермиттирующего или непрерывного применения схемы FOLFIRI. Результаты показали, что прерывистая схема FOLFIRI (два месяца перерыва на два месяца) была схожа с непрерывной схемой FOLFIRI в плане улучшения выживаемости, но уменьшала токсические побочные эффекты химиотерапии и затраты на лечение. Этот режим дозирования необходимо подтвердить в ходе дополнительных клинических исследований.
Оксалиплатин
Эффективность оксалиплатина при распространенном колоректальном раке была в значительной степени подтверждена, особенно после комбинации 5-FU/CF, эффективность была значительно повышена. Исследования подтвердили, что комбинированный режим химиотерапии оксалиплатин + CF/5-FU способен повысить эффективность, продлить выживаемость без болезни, по сравнению с комбинированной химиотерапией CF/5-FU. улучшило выживаемость без прогрессирования, время выживания и качество выживания, но не было статистически значимой разницы в продлении общей выживаемости пациентов, несмотря на отсутствие преимущества в выживаемости, а улучшение эффективности и времени выживания без прогрессирования оксалиплатина по сравнению с 5-ФУ/ЛВ привело к тому, что оксалиплатин 2000 был рекомендован FDA для первой линии лечения распространенного колоректального рака, а в связи с периферической нейротоксичностью оксалиплатин Режим OPTIMOXL был введен для снижения периферической нейротоксичности оксалиплатина путем прерывистого лечения. На конгрессе ASCO 2006 года были представлены результаты этого крупного рандомизированного клинического исследования II фазы, которые показали отсутствие значительной разницы в эффективности между двумя группами, но поддерживающее лечение LV5FU улучшило время выживаемости без прогрессирования.
IV. Сравнение нескольких комбинированных схем лечения
Для изучения эффекта оксалиплатина или иринотекана в комбинации с CF/5-FU при I подобранном колоректальном раке, исследование GERCOR было спланировано таким образом, что одна группа начинала POLFIRI с иринотекана + упрощенный LV/5-FU2 до прогрессирования заболевания, т.е. группа иринотекан-оксалиплатин; другая группа использовала противоположный порядок, т.е. группа оксалиплатин-иринотекан; результаты исследования показали, что иринотекан- Медиана выживаемости составила 21,5 месяцев в группе оксалиплатина и 20,6 месяцев в группе оксалиплатина-иринотекана, с эффективными показателями первой линии 56% и 54% в группах иринотекана-оксалиплатина и оксалиплатина-иринотекана, соответственно, с аналогичной общей выживаемостью и переносимой токсичностью независимо от того, в каком порядке проводилось лечение. лечение первой линии при метастатическом колоректальном раке, ORR составил 31% против 34% соответственно, TTP составил 7 месяцев для обоих, эффективная продолжительность составила 9 против 10 месяцев, OS составила 14 против 15 месяцев, без статистической разницы, токсические реакции были легкими в обеих группах, 3-4 токсические реакции были редкими, что указывает на эффективность обоих схем в качестве первой линии.
Результаты исследования GONO, сравнивающего эффективность и влияние на выживаемость трехлекарственной комбинации иринотекана, оксалиплатина и 5FU/LV (FOLFOXIRI) против двухлекарственной комбинации иринотекана + 5FU/LV (FOLFIRI) в качестве первой линии лечения метастатического колоректального рака, были представлены на конгрессе ASCO в 2006 году. 244 пациента с первичным лечением метастатического колоректального рака получали трехлекарственную комбинацию иринотекана, оксалиплатина и 5FU/LV (FOLFOXIRI). Частота серьезной токсичности была выше в группе FOLFIRI, чем в группе POLFIRI, а ближайший исход был выше, чем в группе FOLDIEI. Частота радикальной резекции жизнеспособных метастазов после химиотерапии была выше в группе POLFOXIRI, чем в группе FOLFIRI (14% против 6%, p=0,05). Это указывает на то, что схема FOLFOXIRI значительно повысила эффективность, частоту радикальной резекции метастазов, время выживания без прогрессирования и время общей выживаемости, а токсические эффекты можно контролировать, и она может быть рекомендована пациентам, имеющим хорошее здоровье и желание перенести операцию, чтобы уменьшить размер поражения путем получения мощной химиотерапии.
V. Таргетная лекарственная терапия
Бевацизумаб — гуманизированное моноклональное антитело, действующее непосредственно на VEGF. Зарубежное клиническое исследование III фазы для первой линии лечения метастатического колоректального рака продемонстрировало его эффективность. 813 пациентов с распространенным колоректальным раком были рандомизированы в две группы, ИФЛ + плацебо (411 пациентов) и ИФЛ + бевацизумаб (402 пациента), с бевацизумабом в дозе 5 мг/кг, повторяемой каждые 2 недели. Эффективные показатели в контрольной группе составили 44,8% и 34,8%, PFS — 10,6 месяца и 6,2 месяца, os — 20,3 месяца и 15,6 месяца, соответственно, а применение бевацизумаба было связано с увеличением выживаемости без прогрессирования заболевания на 4,4 месяца и общей выживаемости на 4,7 месяца, оба показателя были статистически значимыми различиями. в качестве первой линии лечения метастатического колоректального рака.
Объединенный анализ кросс-секционных данных трех отдельных исследований бевацизумаба в комбинации с ФУ/ЛВ показал, что медиана выживаемости была больше в группе комбинации (17,9 против 14,6 см, p=0,008). Медиана PFS была продлена (8,8 против 5,6) (HR=0,63 (p