Фактор транскрипции GATA3 играет важную роль в росте и дифференциации нормальной молочной железы, а также тесно связан с развитием рака молочной железы, причем роль GATA3 в различных подтипах рака молочной железы различна. В данной статье рассматривается текущее состояние исследований взаимосвязи между GATA3 и развитием нормальной молочной железы и рака молочной железы, а также представлена теоретическая основа для будущих исследований клинического применения GATA3 при раке молочной железы.
GATA3 — это транскрипционный фактор, регулирующий направление генетической дифференцировки в различных клетках [1, 2, 3], и как транскрипционный фактор он играет важную роль в развитии нормальной ткани молочной железы в качестве регулятора роста и промотора дифференцировки. В данной статье мы рассматриваем текущее состояние исследований взаимосвязи между GATA3 и развитием нормальной молочной железы и рака молочной железы.
1. Обзор транскрипционного фактора GATA3
GATA3 принадлежит к семейству транскрипционных факторов GATA (GATA1 — GATA6), которые с высокой аффинностью связываются с общей последовательностью (A/T) GATA (A/G) и имеют общий ДНК-связывающий мотив в структуре цинкового пальца C4 суперсемейства рецепторов стероидных гормонов [4] и расположены на хромосоме 10p15 [5]. GATA1, GATA2 и GATA3 в основном экспрессируются в гемопоэтических клетках, тогда как GATA4, GATA5 и GATA6 в основном экспрессируются в сердечно-сосудистой системе и в тканях эндодермального происхождения, таких как печень, легкие и поджелудочная железа [6]. Исследования подтвердили, что GATA3 способствует нормальному развитию целого ряда тканей, таких как нейроны вегетативной нервной системы, Т-хелперные клетки, эндошиты корня волосяного фолликула, нефротические нефроны, эпителиальные клетки улитки и млечного протока [1, 2, 3].
2. Связь между GATA3 и развитием нормальной ткани молочной железы
(2-1) Экспрессия GATA3 в нормальной ткани молочной железы
Ткань молочной железы состоит из протоковой эпителиальной ткани и стромальных клеток. Протоковая эпителиальная ткань состоит из бислоя эпителиальных клеток (протоковые эпителиальные клетки и миоэпителиальные клетки), которые происходят из общей плюрипотентной клетки-предшественника (которая не экспрессирует GATA3) и дифференцируются по отдельным путям, подобно системе TH1/TH2.7,8 Kouros-Mehr et al [3] обнаружили, что протоковые эпителиальные клетки (или люминальные клетки) выстилают протоки, секретируют молоко и экспрессируют GATA3. Эти клетки окружены слоем миоэпителиальных/базальных клеток, которые не экспрессируют GATA3. Помимо протоковых эпителиальных клеток, GATA3 также экспрессируется в предшественниках белых адипоцитов в ткани молочной железы и в структурах терминальных концевых почек (TEBs) в период полового созревания [9,10].
(2-2) Взаимосвязь между GATA3 и нормальным гистогенезом молочной железы
До наступления половой зрелости ткань молочной железы представляет собой примитивный орган, содержащий примитивную сеть протокового эпителия. Вскоре после начала полового созревания на верхушке эпителия молочной железы развивается структура терминальной молочной почки. Терминальная молочная почка состоит из наружного слоя клеток колпачка, которые, как считается, состоят из миоэпителиальных клеток-предшественников, и нескольких слоев соматических клеток внутри, которые являются протоковыми эпителиальными клетками-предшественниками. Терминальные молочные почки пролиферируют, раздваиваются и вторгаются в жировую строму молочной железы в виде ветвистого процесса. У мышей этот процесс продолжается в течение 10-12 недель, к этому времени зрелые протоковые ветви формируются и заполняют жировую подушку [11]. Kouros-Mehr et al [3] обнаружили, что GATA3 является наиболее важным транскрипционным фактором для эпителиальных клеток молочных протоков у мышей-подростков, и что существует экспрессия GATA3 в терминальных соматических клетках молочной железы, в то время как GATA3 не экспрессируется в клетках шапочки.
Kouros-Mehr et al [10] показали, что GATA3 является наиболее высоко экспрессируемым транскрипционным фактором в терминальной молочной почке с помощью микроточечного анализа терминальной молочной почки. Через 5 недель в ткани молочной железы наблюдались структурные дефекты в виде неравномерного люминального диаметра и отсутствия боковых ответвлений, что позволяет предположить, что GATA3 играет роль в продвижении расширения и ветвления во время протокогенеза молочной железы. Было показано, что GATA3 является ключевым регулятором дифференцировки протоковых эпителиальных клеток. Кроме того, Тонг [9] и др. обнаружили, что в отличие от роли GATA3 в тимических и протоковых эпителиальных клетках, даунрегуляция GATA3 в предшественниках белых адипоцитов в ткани молочной железы приводила к дифференцировке адипоцитов, предполагая, что экспрессия GATA3 также препятствует продолжению дифференцировки предшественников адипоцитов. Таким образом, GATA3 не только способствует дифференцировке клеток молочной железы, расширению и ветвлению млечных протоков, но и подавляет дифференцировку и созревание адипоцитов в ткани молочной железы.
(2-3) Взаимосвязь между GATA3 и развитием нормальной ткани молочной железы
В зрелой ткани молочной железы GATA3 необходим для поддержания протоковых эпителиальных клеток [3]. Kouros-Mehr et al [3] обнаружили, что у взрослых мышей с острым дефицитом GATA3 сначала наблюдалось набухание недифференцированных протоковых эпителиальных клеток-предшественников, сопровождающееся отслоением фундаментной мембраны. Дальнейший анализ показал, что эти GATA3-дефицитные недифференцированные клетки сохраняли характеристики протоковых эпителиальных клеток и не трансформировались в миоэпителиальные клетки. Однако хронический дефицит GATA3 может привести к гибели эпителиальных клеток протоков, опосредованной цистеином, и недостаточной лактации. Asselin-Labat et al [12] обнаружили, что дефицит GATA3 в зрелой ткани молочной железы привел к серьезным клеточным дефектам, включая недифференцированные протоковые эпителиальные клетки, дезорганизованные протоки, усиленную межклеточную адгезию и повышенную клеточную пролиферацию, что позволяет предположить, что GATA3 поддерживает целостность и функцию протокового эпителия в зрелой ткани молочной железы. необходимо адекватное руководство дифференцировкой протоковых эпителиальных клеток.
Как острый дефицит GATA3 в зрелой ткани молочной железы приводит к набуханию недифференцированных протоковых эпителиальных клеток-предшественников перед смертью, неясно, но эта особенность наблюдалась в коже и хрусталике [13,14]. Эти исследования свидетельствуют о сложной взаимосвязи между дифференциацией клеток и регуляцией цикла клеточного роста. Была выдвинута гипотеза, что острый дефицит GATA3 может привести к перерастяжению клеток, поскольку GATA3 ингибирует клеточную пролиферацию. Однако было обнаружено, что GATA3 ингибирует ингибитор регуляторного белка клеточного цикла p18INK4C, который действует для подавления клеточной пролиферации, что позволяет предположить, что GATA3 может способствовать клеточной пролиферации [15]. Поэтому механизм участия GATA3 в регуляции клеточной дифференцировки и цикла роста клеток требует дальнейшего изучения.
3. связь между GATA3 и развитием рака молочной железы
(3-1) Взаимосвязь между GATA3 и канцерогенезом молочной железы
Yang et al[16] предположил, что опухолевые клетки избирательно экспрессируют регуляторные факторы во время эмбрионального морфогенеза для завершения эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), а Mani et al[17] предположил, что в дополнение к приобретению кинетической энергии для трансформации, приобретение EMT-подобного состояния приведет к появлению клеток со свойствами стволовых клеток. …. Недавно Гупта и др[18] обнаружили, что определенные эмбриональные регуляторы могут наделять злокачественные опухоли такими характеристиками, как инвазивность и неограниченное размножение. GATA3 не экспрессируется в протоковых эпителиальных плюрипотентных прогениторных клетках, но имеет важное значение для нормального развития молочной железы, что позволяет предположить, что GATA3 является одним из эмбриональных регуляторов клеток молочной железы и, таким образом, может быть связан с развитием рака молочной железы. Кроме того, мутации в области цинкового пальца GATA3 могут привести к снижению способности GATA3 связывать ДНК, что также наблюдается на ранних стадиях развития рака молочной железы, что позволяет предположить важную роль GATA3 в канцерогенезе молочной железы [19].
Было установлено, что эпителиальная ткань молочной железы состоит из протоковых эпителиальных клеток (или люминальных клеток, которые экспрессируют GATA3) и миоэпителиальных клеток (или базальных клеток, которые не экспрессируют GATA3). Полученные в настоящее время данные свидетельствуют о том, что роль GATA3 в развитии различных молекулярных подтипов рака молочной железы может быть различной. Asselin-Labat et al [12] установили, что дефицит GATA3 в зрелой ткани молочной железы приводит к серьезным клеточным дефектам, которые вызывают развитие опухолеподобных характеристик клеток молочной железы, таких как инвазивные и метастатические свойства. Аналогичным образом, Тлсти и другие [20] предположили, что потеря функции GATA3 в зрелой ткани молочной железы приводит к пролиферации эстрогеновых рецепторов (ER)-отрицательных клеток молочной железы, лишенных экспрессии миоэпителиальных маркеров, и что дефицит GATA3 может быть связан с развитием подтипа рака молочной железы с аналогичными характеристиками. С другой стороны, Pei et al [15] обнаружили, что GATA3 ингибирует транскрипцию CDK-репрессора p18INK4c, и что у мышей, лишенных INK4c, спонтанно развиваются ER-положительные протоковые эпителиальные (люминальные) опухоли с высокой эктопической частотой. Он также препятствует развитию протокового эпителиального рака молочной железы (или люминального рака молочной железы, luminal epithelial breast cancers, которые являются молекулярными подтипами рака молочной железы, экспрессирующими ER и другие маркеры протоковых эпителиальных клеток). В раке молочной железы человека низкая экспрессия INK4c и высокая экспрессия GATA3 часто сосуществуют в раке молочной железы люминального типа, но неясно, может ли экспрессия или сверхэкспрессия GATA3 непосредственно вызывать рак молочной железы люминального типа. Кроме того, Wilson et al [21] обнаружили, что GATA3 необходим для формирования сигнального пути ERα, и что в люминальных раках молочной железы высоко экспрессируется ERα, также предполагая, что экспрессия GATA3 может быть связана с люминальным канцерогенезом молочной железы.
(3-2) Взаимосвязь между GATA3 и прогрессированием рака молочной железы
Развитие злокачественных опухолей часто носит агрессивный и метастатический характер [22]. Kouros-Mehr et al [23] обнаружили, что уровень экспрессии GATA3 в клеточных линиях рака молочной железы человека отрицательно коррелирует с их метастатической способностью на клеточном уровне. Метастатические клеточные линии, такие как клетки MDA-MB-231, показали низкую экспрессию GATA3, в отличие от неметастатических клеточных линий, таких как клетки MCF7, где GATA3 была высоко экспрессирована. В модели имплантации опухоли у мыши они вновь ввели GATA3 в клетки развитой опухоли молочной железы с помощью ретровируса и обнаружили, что он индуцировал достаточную дифференциацию опухолевых клеток и значительно подавлял метастазирование опухоли в легкие. Очевидно, что GATA3 тесно связан с дифференцировкой опухоли и метастазированием.
Прогностические исследования развития рака молочной железы показали, что низкая экспрессия GATA3 сильно коррелирует с показателями, указывающими на более плохой прогноз, такими как высокий тканевой класс опухоли, гиподифференцировка, положительные лимфатические узлы, ER-отрицательный статус и сверхэкспрессия Her2/neu [24,25,26]. Однако связь между GATA3 и прогнозом рака молочной железы не ясна. mehra et al [25] обнаружили, что GATA3 был одним из основных низкоэкспрессирующих генов в инвазивных карциномах с очень плохим прогнозом, и что опухоли с низкой экспрессией GATA3 имели значительно более короткую выживаемость, чем опухоли с высокой экспрессией. Это также было подтверждено в исследовании Pei [15]. Однако исследование Voduc et al [26], включавшее 3119 случаев инвазивного рака молочной железы, показало, что хотя экспрессия GATA3 была маркером лучшего прогноза в одномерном анализе, GATA3 не была независимым прогностическим фактором в многомерном анализе (включая возраст пациента, размер опухоли, гистологический класс, статус лимфатических узлов, ER-статус, Her2-статус и т.д.). У ER-положительных пациенток GATA3 не был независимым прогностическим фактором независимо от того, получали ли они терапию триамцинолоном. В 10-летнем последующем исследовании Ciocca et al [27] не обнаружили статистической разницы в частоте рецидивов и выживаемости между GATA3-положительными и отрицательными опухолями. В отличие от этого, экспрессия GATA3 имела умеренное прогностическое значение у ER-положительных пациентов, получавших эндокринную терапию.Jacquemier [28] и др. обнаружили, что у 240 пациентов с ER-положительным раком молочной железы, получавших гормональную терапию, многомерный анализ показал, что GATA3, VPI (сосудистая перитуморальная инвазия), Ki67, P53. Прогностическое значение GATA3, VPI (сосудистая перитуморальная инвазия), Ki67 и P53 было статистически значимым.
4. Outlook
В целом, GATA3 играет важную роль как транскрипционный фактор в развитии как нормальной ткани молочной железы, так и рака молочной железы, но роль GATA3 в развитии различных подтипов рака молочной железы неодинакова. Механизм действия GATA3 до сих пор неясен, но ясно то, что он сильно коррелирует с экспрессией ER, и прогностическое значение GATA3 при ER-положительном раке молочной железы является актуальной темой современных исследований. Важно продолжить изучение последующих генов-мишеней GATA3, найти паракринные и надсекреторные сигналы, способствующие экспрессии GATA3, и прояснить связь между GATA3 и дифференцировкой опухолевых клеток рака молочной железы с помощью генной технологии. Между тем, можно ли использовать индукцию или ингибирование GATA3 и экспрессии его нижележащих генов для лечения первичного рака молочной железы или метастатического рака молочной железы — это направление для будущих исследований.