Для пациентов с рефрактерной подагрой на протяжении всего лечения следует в первую очередь уделять внимание нефармакологической терапии, например, строго контролировать диету с высоким содержанием пуринов, безалкогольных напитков и фруктозы, воздерживаться от пива и ликеров, пить больше воды (количество потребляемой воды должно превышать 2000 мл мочи за 24 часа) и подщелачивать мочу (поддерживать рН мочи на уровне 6,2-6,8). Кроме того, существует ряд моментов, на которые следует обратить особое внимание в лекарственной терапии. Однако большинство исследований показали, что длительный прием аллопуринола в низких и умеренных дозах не снижает частоту летального аллергического синдрома и обладает слабой эффективностью снижения уровня мочевой кислоты. Однако, начиная с низких доз, таких как 50-100 мг/день, и постепенно увеличивая дозу, можно снизить риск смертельного аллергического синдрома до максимальной дозы 800-900 мг/день. При более высоких дозах наблюдается значительное повышение эффективности без усиления побочных эффектов. Аналогичным образом, другие препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, такие как бензбромарон, можно давать в небольших дозах и постепенно увеличивать их на основе строгого мониторинга побочных реакций, в конечном итоге превышая обычную дозу для достижения нормы мочевой кислоты в крови. Многие препараты могут снижать артериальное давление, уровень липидов и/или глюкозы в крови, одновременно снижая уровень мочевой кислоты в крови, что дает эффект «убийства двух зайцев одним выстрелом» или даже «убийства трех зайцев одним выстрелом». Многие из этих препаратов обладают «двойным» или даже «тройным» эффектом. Клозарил и фенофибрат, снижая артериальное давление и уровень триглицеридов соответственно, могут снизить уровень мочевой кислоты в крови на 15%-30% за счет стимулирования выведения мочевой кислоты. Их преимущество также в том, что они повышают рН мочи без увеличения кристаллизации мочи и обладают противовоспалительными свойствами, не провоцируя острый приступ подагры, что делает их подходящими для пациентов с комбинированной гипертонией и гипертриглицеридемией соответственно. Аторвастатин снижает уровень холестерина в крови, а также снижает уровень мочевой кислоты в крови на 6,4-8,2% за счет ингибирования синтеза мочевой кислоты, что делает его подходящим для пациентов с гиперхолестеринемической подагрой. Архолофенат и Архолофенат могут снизить уровень глюкозы и триглицеридов, а также снизить уровень мочевой кислоты на 15%-29% дозозависимым образом, что подходит для пациентов с подагрой, страдающих диабетом и гиперлипидемией. Для пациентов, у которых неэффективны или малоэффективны отдельные препараты, для улучшения эффекта снижения мочевой кислоты можно использовать комбинированные препараты. Например, комбинация аллопуринола (200~600 мг/сут) с бензбромароном (100 мг/сут), пропоксуром (0,5 г/сут) или RDEA594 (200~600 мг/сут, препарат второго поколения для выведения мочевой кислоты) в стабильных дозах значительно лучше, чем только аллопуринол, а RDEA594 (600 мг/сут, препарат второго поколения для выведения мочевой кислоты) значительно лучше, чем только аллопуринол. Комбинация RDEA594 (600 мг/день) и фебуксостата (40-80 мг/день) также значительно лучше, чем только фебуксостат, снижает уровень мочевой кислоты. Конечно, существуют и другие способы комбинирования лекарств, например, между двумя препаратами, подавляющими синтез мочевой кислоты. Комбинация аллопуринола (100-300 мг/сут) с ингибитором пуриновой аденозинфосфорилазы BCX4208 (20-80 мг/сут) позволяет достичь уровня мочевой кислоты у большего числа пациентов с подагрой, чем один только аллопуринол, причем этот показатель увеличивается с повышением дозы обоих препаратов. Эти препараты также можно сочетать с лекарствами, обладающими относительно слабым эффектом снижения уровня мочевой кислоты. 4. Ожидания в отношении новых препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты (1) Новые препараты, подавляющие синтез мочевой кислоты — фебуксостат. Он особенно подходит для пациентов с мочевыми камнями, которые не могут быть полностью выведены из организма, избыточной выработкой мочевой кислоты, противопоказаниями к препаратам, выводящим мочевую кислоту, а также аллергией или непереносимостью аллопуринола. (2) RDEA-594, препарат второго поколения для выведения мочевой кислоты, характеризуется минимальной гепатотоксичностью, по эффективности сравним с аллопуринолом, эффективен при легкой и умеренной почечной недостаточности, имеет очень низкий риск образования камней в почках и не имеет серьезных побочных явлений. (3) Новый препарат, способствующий катаболизму мочевой кислоты — Прекахи. Этот препарат быстро снижает уровень мочевой кислоты и растворяет камни при подагре и может применяться у взрослых пациентов с рефрактерной подагрой, которые не смогли ответить на обычную терапию, снижающую уровень мочевой кислоты. Однако высокая цена, инфузионные реакции и частые приступы подагры в начальный период применения ограничивают его широкое использование. В заключение следует отметить, что рефрактерная подагра труднее поддается лечению, и чем раньше достигнута цель и чем более последовательно она достигается, тем лучше прогноз, независимо от того, какой препарат или препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, используются, а постоянное соблюдение уровня мочевой кислоты является ключом к лечению рефрактерной подагры. Важно отметить, что на ранних стадиях лечения рефрактерной подагры препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты, необходимо предотвращать острые приступы подагры. С одной стороны, для тех, кто впервые принимает препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, дозу следует постепенно увеличивать, начиная с малых доз; с другой стороны, для предотвращения острых приступов можно использовать малые дозы колхицина (0,5 мг, прием внутрь) или нестероидные противовоспалительные препараты, а если это неэффективно, то для уменьшения боли при суставных приступах и улучшения комплаентности пациента можно использовать биологические агенты, включая анти-интерлейкин-1 и анти-фактор некроза опухоли (TNF) альфа.