I. Вредные реакции на лекарства и их классификация Лекарства могут производить терапевтический эффект, но также и вредные реакции, люди часто обращают внимание только на его терапевтический эффект и игнорируют его вредные реакции, вредные реакции делятся на две категории: 1, неблагоприятная реакция на лекарство (ADR), относится к нормальной дозировке, возникновение вредных реакций. Она не включает реакции, вызванные передозировкой лекарств и т.д. 2, неблагоприятное лекарственное событие Народная больница округа Лишуй отделение ортопедической хирургии Гу Сян Неблагоприятное лекарственное событие (НЛС) — это реакция, причина и следствие которой были установлены, в то время как неблагоприятное лекарственное событие — это реакция, причина и следствие которой не были установлены. Нет уверенности в том, что реакция была вызвана препаратом, и она требует дальнейшей оценки. Таким образом, неблагоприятное лекарственное событие — это неблагоприятное клиническое событие, возникающее в ходе лекарственной терапии, которое не обязательно причинно связано с препаратом. Во-вторых, классификация неблагоприятных лекарственных реакций и классификация 1, классификация неблагоприятных лекарственных реакций В 1977 году Rawlins и другие разработали простой метод типирования ADR, разделив неблагоприятные реакции на два типа, а именно тип A и тип B. Реакции типа А относятся к реакциям, вызванным нормальным фармакологическим действием препарата, слишком сильным, например, пропранолол вызывает брадикардию. Реакции типа А могут быть предсказаны в соответствии с фармакологическими свойствами препарата, обычно в дозозависимом типе. Реакции типа А встречаются чаще, заболеваемость выше, но смертность ниже. Реакции типа В относятся к новым или необычным побочным реакциям, не связанным с нормальным фармакологическим действием лекарств, таким как аллергические реакции, вызванные пенициллином, которые обычно непредсказуемы и нередки, с более низкой частотой возникновения, но относительно высоким уровнем смертности. 2, классификация побочных реакций на лекарства Поскольку метод типирования прост и легко запоминается, он широко используется уже более 20 лет, но фактический процесс применения подвержен некоторым ограничениям, поэтому некоторые люди будут разделены на шесть или девять категорий побочных реакций. Классификация распространенных побочных реакций на противомикробные препараты Тип классификации Примеры Основные значимые факторы Тип A Токсические реакции Аминогликозидная ототоксичность Доза и режим связаны с препаратом Вторичные реакции Дисбиоз, вызванный противомикробными препаратами широкого спектра действия Раздражающие реакции Симптомы раздражения желудочно-кишечного тракта Тип B Метаболические реакции Бета-лактамные метаболические реакции Специфика связана с организмом Семейные реакции Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, вызванный флавопиридолом Гемолитическая анемия у людей Общие побочные реакции противомикробных препаратов классифицируются как сравнительные противомикробные препараты Тип B побочные реакции Тип A побочные реакции Метаболические реакции Гепатотоксичность Нефротоксичность Гематотоксичность Нейротоксичность Общие A-тип побочных реакций противомикробных препаратов A. Токсический эффект Токсические реакции противомикробных препаратов обычно относятся к лекарству на ткани и органы человека различной степени повреждения, обычно коррелируют с дозой и продолжительностью приема противомикробных препаратов, токсические реакции Токсические реакции являются наиболее распространенным типом побочных реакций на антибактериальные препараты. Токсические реакции являются наиболее распространенным типом побочных реакций на антибактериальные препараты. Они, как правило, предсказуемы и имеют меньшую индивидуальную вариабельность, чем побочные реакции типа В. В большинстве случаев их можно устранить, прекратив прием препарата. Существует множество типов токсических реакций, таких как: нефротоксичность, нейротоксичность, гепатотоксичность, гематотоксичность, кардиотоксичность, нарушение механизмов коагуляции и желудочно-кишечные реакции. Почка является основным органом выделения большинства антибактериальных препаратов, и препараты могут накапливаться в высоких концентрациях в коре почек, поэтому нефротоксичность встречается довольно часто. Основными антибактериальными препаратами, вызывающими нефротоксичность, являются аминогликозиды, β-лактамы, амфотерицин В и др. (1) Аминогликозиды: аминогликозиды легко связываются с мембраной щеточной каймы почечных канальцев, и в местных тканях, особенно в коре почек, часто накапливается гораздо большее количество препарата, чем концентрация в крови, а у некоторых видов период полураспада составляет более 100 часов; нефротоксичность пропорциональна количеству накопленного препарата. Препарат непосредственно повреждает эпителиальные клетки почечных канальцев, вызывая некроз канальцев и острую почечную недостаточность в тяжелых случаях, особенно у пожилых людей, обезвоженных людей и людей, которые используют более двух нефротоксичных препаратов в комбинации. Гентамицин чаще вызывает нефротоксичность, чем амикацин. (Другие цефалоспорины первого поколения, такие как цефотиофен и цефазолин, также являются нефротоксичными в высоких дозах, и должны использоваться в комбинации с другими нефротоксичными препаратами, такими как аминогликозиды и сильные диуретики. (3) Амфотерицин B Амфотерицин B может вызывать различные повреждения почек, с высокой частотой, почти при каждом применении. Он может изменять проницаемость эпителиальных клеток почечных канальцев, что приводит к увеличению выделения калия с мочой из-за нарушения выделения водорода, а также может влиять на концентрационную функцию и приводить к нефрогенной уремии. Что более важно, амфотерицин В может также вызывать сужение почечных кровеносных сосудов, что приводит к ишемии коры головного мозга и снижению скорости гломерулярной фильтрации. При более высоких дозах существует риск развития необратимой острой почечной недостаточности. 2, нейротоксические реакции Основными нейротоксическими реакциями, вызываемыми антибактериальными препаратами, являются аминогликозиды, фторхинолоны, β-лактамы, а также хлорамфеникол, этамбутол и изониазид. (1) Аминогликозиды: наиболее серьезной токсической реакцией аминогликозидов является повреждение нервов головного мозга. Все аминогликозиды обладают определенной ототоксичностью, такой как потеря слуха, шум в ушах или ощущение полноты в ухе. Возникновение ототоксичности связано с концентрацией и более длительным периодом полураспада препарата в лимфатической жидкости внутреннего уха, где T1/2 в 10-15 раз больше, чем T1/2 в крови. Среди широко используемых аминогликозидов частота ототоксичности ниже у нафтифлоксацина. Проявлениями вестибулярного поражения уха являются головокружение, головная боль и, в тяжелых случаях, нарушения равновесия. При лечении туберкулеза стрептомицином, чтобы обеспечить безопасность пациента, ① контролируйте аудиограммы на предмет повреждения высокочастотного слуха; ② проверяйте вестибулярную токсичность; ③ проверяйте уровни в крови. ④ Контролировать функцию почек. Во время лечения гентамицином, амикацином и т.д. необходимо проверять концентрацию в крови. Если нет возможности контролировать концентрацию в крови, дозу следует корректировать в соответствии с клиренсом креатинина пациента. (2) Фторхинолоны Фторхинолоны связываются с ГАМК-рецепторами внутриклеточных тормозных нейронов, блокируя ГАМК и вызывая возбуждение центральной нервной системы, которое может проявляться в виде бессонницы, галлюцинаций и судорог в зависимости от дозы. 7-позиционные незамещенные пиперазины имеют сильные центральные побочные реакции, такие как энрофлоксацин, норфлоксацин и ципрофлоксацин, и чаще возникают при внутривенном введении. Побочные реакции слабо выражены, например, у спарфлоксацина, гатифлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. В случае центральных побочных реакций назначают бензодиазепины и прекращают прием фторхинолонов. ГАМК-рецепторы: (3) Имипенем класса карбапенемов также ингибирует ГАМК-нейроны и вызывает центральные возбуждающие побочные реакции, такие как головокружение, судороги, миоклонус и психиатрические симптомы, в основном у пациентов при дозировке более 2 г в день. Центральные побочные эффекты панипенема ниже, чем у имипенема, и ниже, чем у меропенема, поэтому FDA США одобрило меропенем для лечения менингита. При появлении симптомов со стороны центральной системы, таких как судороги, можно дать бензодиазепины и прекратить прием карбапенемов. (4) Другими препаратами, вызывающими неврологические реакции, являются изониазид и этамбутол, которые могут вызвать периферический неврит, который можно предотвратить, давая витамин В6. 3. Гепатотоксичность Печень является основным органом метаболизма лекарств в организме, особенно для перорально вводимых препаратов. Основными антибактериальными препаратами, которые могут вызвать поражение печени, являются азольные противогрибковые препараты и макролидные антибиотики. (1) Азольные противогрибковые препараты: Азольные противогрибковые препараты, такие как флуконазол, могут вызывать изменения функции печени, как правило, <5%, и обычно восстанавливаются после прекращения приема. Однако кетоконазол и итраконазол могут вызвать серьезные повреждения печени (включая печеночную недостаточность, пересадку печени и даже смерть). По состоянию на март 2001 года FDA получило 24 сообщения о случаях печеночной недостаточности, возможно, связанных с итраконазолом, включая 11 смертей. (2) Макролидные антибиотики Макролидным антибиотиком, вызывающим поражение печени, чаще всего называют эритромицин, в основном при внутривенном капельном введении. Однако, по данным ВОЗ за 1995 год, четыре страны, включая США, сообщили о 157 случаях печеночной недостаточности, вызванной рокситромицином. Кардиотоксичность противомикробных препаратов Удлинение интервала QT и тахикардия (Tdp), вызванные противомикробными препаратами, постепенно привлекают внимание клиницистов, во многих случаях Tdp проходит самостоятельно, но иногда переходит в фибрилляцию желудочков и даже вызывает остановку сердца. одновременное применение ингибиторов фермента Р450. Основными антибактериальными препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала Tdp и QT, являются макролидные антибиотики и фторхинолоны. (1) Основными фторхинолонами являются гепафлоксацин и спарфлоксацин, особенно для внутривенного введения. В отличие от них, левофлоксацин и моксифлоксацин не идентифицированы. (2) Макролиды - в основном эритромицин (особенно при внутривенном введении), кларитромицин и спирамицин встречаются реже, но также могут иметь место. 5. гематологическая токсичность (1) Хлорамфеникол может вызвать апластическую анемию и анемию вследствие ингибирования эритропоэза. (2) Хлорамфеникол может вызывать лейкопению и тромбоцитопению. (3) Нарушение механизма коагуляции: цефалоспориновые антибиотики с 7-позиционной карбоксильной группой вызывают дисфункцию АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, например, слабительный цефалоспорин. В цефалоспоринах 3-позиционная боковая цепь тиаметтетразола препятствует реакции карбоксилирования, в которой участвует витамин К, поэтому он влияет на коагуляцию, например, слабительный цефалоспорин, цефоперазон, цефамандол и др. Вторичный эффект - это побочный эффект, который возникает после противомикробного действия антибактериального препарата. Он связан с фармакологическим действием антибактериального препарата. Существует два основных типа вторичных реакций на антимикробные препараты. 1. Высвобождение эндотоксина под воздействием антимикробных препаратов: Применение антимикробных препаратов при грамотрицательных инфекциях может привести к высвобождению эндотоксина, причем количество и скорость высвобождения зависят от типа антимикробного препарата и скорости его введения. Как правило, β-лактамы и хинолоны вызывают быстрый лизис бактериальных клеток, что приводит к быстрому повышению уровня эндотоксина, в то время как аминогликозиды вызывают медленную гибель бактерий, что приводит к медленному высвобождению эндотоксина. Исследования менингита кишечной палочки на животных показали, что одна внутривенная доза цефотаксима, цефпирома, тайленола, хлорамфеникола и гентамицина может вызвать увеличение эндотоксина в спинномозговой жидкости в 2-10 раз в течение 2 часов. Соответствующая комбинация антибактериальных препаратов может уменьшить выделение эндотоксина, например, цефуроксим может вызвать большое выделение эндотоксина, но комбинация с тобрамицином может значительно подавить. 2, дисбиоз Дисбиоз или дихотомическая инфекция, также известная как бактериофаг чередования, представляет собой новую инфекцию, возникающую при применении антибактериальных препаратов. Дисбиоз включает в себя инфекции полости рта, кишечные инфекции, пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, сепсис. Следующая таблица иллюстрирует различные проявления антибиотико-ассоциированного дисбиоза кишечника Степень дисбиоза Клинические проявления Патологические изменения Название Первая степень: легкая, обратимая, восстанавливаемая после отмены препарата Легкая диарея или запор Легкий застой слизистой оболочки кишечника, без воспаления Антибиотико-ассоциированная диарея Вторая степень: длительная, хроническая, не восстанавливаемая автоматически Длительная хроническая диарея, запор или другие кишечные дисфункции Слизистая оболочка толстой кишки с различной степенью воспаления, разного размера. Антибиотико-ассоциированный энтерит 3 класс: крайне тяжелый, иногда называемый чередованием бактерий. Кишечная флора полностью утрачена и заменена определенной бактерией, такой как Staphylococcus, Candida albicans, в основном Clostridium difficile Диарея 10-20 раз в день, фекалии до нескольких литров, вздутие живота, боли в животе, паралич кишечника, сильное обезвоживание, системные симптомы, даже шок Большие участки воспаления, кровоизлияния, изъязвления, некроз слизистой оболочки кишечника или даже перфорация кишечника, приводящая к перитониту с большой псевдомембраной, покрывающей поверхность Псевдомембранозный энтерит Дисбиоз легче всего провоцируется антибиотиками, такими как линкомицин и β-лактамы широкого спектра действия, и вызывается в основном Clostridium difficile, который вырабатывает два типа экзотоксинов, А и В. Экзотоксин А обладает высокой токсичностью. Лечение псевдомембранозного энтерита, вызванного антибиотиком линкомицином: легкие случаи обычно могут быть эффективны только при прекращении приема препарата. В умеренных и тяжелых случаях, когда препарат не эффективен после прекращения приема и регулирования водно-электролитного баланса, следует давать метронидазол перорально по 250-500 мг три раза в день. В случае рецидива метронидазол может быть использован повторно перорально. Если пероральный прием метронидазола неэффективен, вместо него может быть использован ванкомицин перорально по 125-500 мг каждые 6 часов. iii. побочные эффекты: Обычно относятся к эффектам, возникающим вне терапевтической цели в пределах обычного диапазона доз. Побочные эффекты могут быть преобразованы в терапевтические эффекты, если это необходимо для терапевтических целей. Побочные эффекты противомикробных препаратов встречаются редко, поскольку они, как правило, обладают только противомикробным действием, в отличие от неантимикробных препаратов, которые оказывают несколько фармакологических эффектов одновременно, поэтому они редко могут быть преобразованы. Можно привести очень мало примеров, например, эритромицин обладает побочным эффектом раздражения желудочно-кишечного тракта, одновременно оказывая антибактериальное действие, и этот побочный эффект может оказывать действие препарата для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта при лечении гастропареза. Противомикробные препараты распространенные побочные реакции типа B A, метаболические реакции: метаболические реакции лекарств можно разделить на Ⅰ - Ⅳ, теперь в качестве примера можно привести метаболические реакции, вызванные пенициллином. Пенициллин-индуцированные метаболические реакции Типы и характеристики Иммунный тип Тип метаболической реакции Клинические побочные реакции Примеры вовлечения иммуноактивных компонентов Гуморальный иммунитет I быстрый тип Анафилаксия Ig E, тучные клетки, эозинофилы Крапивница II цитотоксический тип Гемолитическая анемия IgG, IgM, комплемент Клеточный иммунитет III иммунный комплексный тип Реакции серопатического типа IgG или IgM, IgA, комплемент, нейтрофилы IV поздний контактный дерматит Лимфоциты II семейные аномальные реакции: хлорамфеникол вызывает гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Это связано с тем, что G-6-PD участвует в анаэробном гликолитическом пути эритроцитов и поддерживает стабильность эритроцитов посредством восстановленного глутатиона. При дефиците G-6-PD эритроциты уже находятся в нестабильном состоянии, и хлорамфеникол может окислять восстановленный глутатион, тем самым предрасполагая к развитию гемолитической анемии. К другим антибактериальным препаратам с подобными побочными эффектами относятся сульфопрепараты, фураны и берберин.