Лефлуномид (LEF) был одним из серии фторсодержащих химических структур, синтезированных немецкой компанией Hoeschst в конце 1970-х годов в ходе разработки сельскохозяйственного пестицида. В 1998 году в США были завершены клинические испытания лефлуномида для лечения ревматоидного артрита, а в сентябре того же года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило лефлуномид для продажи в США в качестве препарата, модифицирующего болезнь, для лечения ревматоидного артрита. В Китае в 1999 году было завершено крупномасштабное клиническое исследование, которое было официально одобрено Китайским управлением по контролю за лекарствами (SDA), а в марте 2009 года Китайское управление по контролю за лекарствами одобрило добавление новых показаний для лефлуномида (торговое название Airova), производимого компанией Suzhou Changzheng-Xinkai Pharmaceutical Co. 27 января 2004 года Министерство здравоохранения, труда и благосостояния Японии и компания Aventis (производитель ЛЭФ в Японии) совместно опубликовали ряд данных: из 3360 пациентов, зарегистрированных на ЛЭФ, произошло 16 случаев интерстициального заболевания легких (4,8%); из них 5 умерли (1,5%); из этих смертей 2, вероятно, были связаны с применением ЛЭФ. Эти данные были опубликованы и привлекли широкое внимание мирового фармацевтического сообщества. С тех пор в мире было зарегистрировано несколько случаев, когда лефлуномид вызывал пневмонию и интерстициальную пневмонию. В феврале и апреле 2004 года журнал The Lancet опубликовал две статьи, в которых подробно описывалась взаимосвязь между применением ЛЭФ и развитием интерстициального заболевания легких. В них говорилось о том, что в популяции из 400 000 пациентов с РА после введения ЛЭФ произошло всего 80 случаев интерстициального заболевания легких, при этом не было зарегистрировано ни одного случая смерти, за исключением Японии. В ноябре 2008 года в журнале AutoimmunityReviews была опубликована исследовательская работа, посвященная всем DMARDs и риску инфекции. Авторы провели метаанализ большого количества рандомизированных контролируемых и открытых обсервационных исследований, проанализировав 16788 пациентов с РА со средним сроком наблюдения 3,5 года, и обнаружили, что риск инфекции, вызванной лефлуномидом, не был значительно выше (HR=1,2, 95% ДИ: 1,0-1,5), при среднем показателе 3,30 случаев/100 пациенто-лет (95% ДИ: 1,65-5,9), а результаты метаанализа показали, что лефлуномид Профиль безопасности лефлуномида хороший и не приводит к значительному увеличению частоты инфекций, таких как пневмония, у пациентов, принимающих этот препарат. В июне 2008 года когортное исследование, опубликованное в журнале ModRheumatol Японского общества ревматологии, показало, что пациенты с предшествующей историей интерстициального поражения легких подвергались риску развития ИЛД на ЛЭФ (отношение шансов 8,17); кроме того, применение комбинированной дозы, курение и низкая масса тела (менее 40 кг) также повышали риск развития ИЛД. Коэффициенты OddsRatios составили 3,97, 3,12 и 2,91 соответственно. В августе 2009 года в журнале Rheumatology был опубликован всесторонний анализ зарегистрированных случаев лефлуномид-ассоциированной пневмонии, проведенный БатсиЧикурой и др. из Королевского Ливерпульского университета. Результаты показали, что на сегодняшний день в литературе описано в общей сложности 32 случая (13 мужчин и 19 женщин) лефлуномид-ассоциированной пневмонии, все у пациентов с ревматоидным артритом. У всех пациентов, у которых развилась пневмония, в анамнезе был прием метотрексата или интерстициальное заболевание легких. В 80% случаев лефлуномид-ассоциированная пневмония развилась в течение первых 20 недель после начала приема лефлуномида. Подавляющее большинство пациентов, у которых развилась интерстициальная пневмония в течение 12 недель после приема препарата, были пациентами, принимавшими нагрузочные дозы или имевшими в анамнезе интерстициальное заболевание легких. Зарегистрированный уровень смертности среди 32 пациентов составил 19%, из которых 2 смерти были у пациентов с предыдущей MTX-ассоциированной пневмонией. Риск смерти от лефлуномид-ассоциированной пневмонии выше у пациентов с: (1) диффузным поражением альвеол; (2) предшествующей интерстициальной пневмонией; и (3) ламеллярным поражением стекловидного тела на HRCT. Кроме того, применение абциксимида при лечении лефлуномид-ассоциированной пневмонии не улучшило прогноз пациента. В целом, интерстициальная пневмония является редким нежелательным явлением при применении лефлуномида, и основные факторы риска включают: возраст (пожилой), курение, тяжесть заболевания пациента, предшествующую историю сопутствующего заболевания легких и комбинацию препаратов, которые могут вызвать повреждение легких (например, MTX). При назначении лефлуномида врачи должны строго собирать анамнез, проводить рентгенографию/КТ грудной клетки в подозрительных случаях для исключения заболевания легких, не назначать ЛЭФ пациентам с ранее перенесенными заболеваниями легких и тщательно наблюдать за ними во время приема препарата.