Варикоцеле (ВК) — это препятствие венозному возврату к семенному канатику, которое вызывает застой крови, что приводит к удлинению, расширению и извилистости трабекулярного сплетения.
В последние годы большинство ученых считают, что ВК может возникнуть уже в детском или подростковом возрасте, что заболеваемость высока: по зарубежной статистике — 4,1%, по отечественной — 5,7%, и что заболеваемость увеличивается с возрастом. Ранняя диагностика и своевременное лечение могут эффективно обратить этот процесс вспять, поэтому в последнее время все больше внимания уделяется лечению ВК у подростков. В этой статье рассматривается прогресс исследований в области ВК за последние годы.
I. Анатомия и этиология
Кровоснабжение яичка происходит за счет белой яичковой артерии, артерии vas deferens и артерии леватора. Вены яичка и эпидидимиса сходятся, образуя трапециевидное сплетение, большая часть которого проходит вверх по паховому каналу и сходится у вентрального кольца, образуя одну вену, называемую внутренней сперматической веной. Левая внутренняя семенная вена соединяется с левой почечной веной под прямым углом к нижнему краю первого поясничного позвонка, а правая соединяется с нижней полой веной под острым углом ко второму поясничному позвонку.
Примерно в 90% случаев ВК возникает с левой стороны, менее чем в 20% случаев он бывает двусторонним и еще реже — только с правой стороны. Высокая частота встречаемости с левой стороны неразрывно связана с уникальной анатомией левой яичковой вены.
Во-первых, основной причиной ВК считаются врожденные дефекты венозных клапанов и неполное закрытие, что повышает давление в венозном возврате, но при вскрытии также обнаруживается, что многие нормальные яичковые вены не имеют клапанов.
Во-вторых, левая внутренняя семенная вена примерно на 8 см длиннее боковой и вливается в левую почечную вену под прямым углом, тем самым увеличивая сопротивление кровотоку; однако такое анатомическое строение встречается часто, но не во всех случаях, поэтому оно не является единственной причиной.
В-третьих, феномен Щелкунчика, при котором левая почечная вена проходит между брюшной аортой и верхней брыжеечной артерией и легко сдавливается (проксимальный феномен Щелкунчика), а левая общая подвздошная вена сдавливается левой общей подвздошной артерией, блокируя возврат левой семенной вены (дистальный феномен Щелкунчика).
В заключение можно сказать, что на возникновение ВК влияют различные анатомические факторы, и нет четкого единого причинного фактора.
II. ВК и мужское бесплодие
Еще в древнегреческий период Цельс отмечал, что ВЦ влияет на развитие яичек. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала ВК ведущей причиной мужского бесплодия, причем около 35% случаев первичного бесплодия приходится на ВК и до 75% случаев вторичного бесплодия.
Точный механизм, посредством которого ВК вызывает мужское бесплодие, пока не ясен. В последние годы, по мере продолжения исследований, считается, что эндокринные нарушения, высокая температура яичек, гипоксия, окислительный стресс, накопление циркулирующих токсинов, генетические нарушения и аутоиммунитет могут привести к снижению пролиферации и апоптоза половых клеток, что в конечном итоге приводит к бесплодию, причем основным причинным фактором является окислительный стресс.
1. последствия, вызванные ВЦ
(1) Дисплазия яичек является наиболее значительным влиянием ВК на яички пациентов подросткового возраста. Разница в объеме яичек с двух сторон у нормального ребенка не должна превышать 2 мл. Учитывая индивидуальные изменения объема яичек в период полового созревания в связи с половым созреванием, в качестве нормального контроля обычно используется объем яичка с одной стороны.
Связь между различными степенями ВК и дисплазией яичек была дополнительно изучена Mo ri et al., которые обнаружили, что частота уменьшения объема левого яичка у детей со степенями II и III была значительно выше, чем у нормальных детей, и не было значительной разницы в частоте встречаемости между степенями II и III, что говорит об отсутствии значительной связи между дисплазией яичек и степенью ВК.
(2) Нарушение сперматогенеза У взрослых пациентов нарушение сперматогенеза проявляется в основном снижением концентрации и подвижности сперматозоидов и увеличением количества патологических сперматозоидов. Биопсия ткани яичек до и после операции выявила у пациентов с ВК ряд гистологических изменений, в основном вызывающих нарушение созревания половых клеток, включая отслойку зародышевого эпителия, пролиферацию клеток Лейдига, утолщение базальной мембраны зародышевых канальцев, сужение просвета и интерстициальный фиброз.
Iafrate et al. обнаружили, что в венах пациентов с ВК наблюдается прогрессирующее увеличение волокнистой соединительной ткани и прогрессирующее уменьшение трофобластических сосудов или даже их отсутствие. В начале заболевания эти изменения часто ограничиваются левым яичком, но по мере прогрессирования болезни в конечном итоге они затрагивают и правое яичко, поэтому рекомендуется раннее лечение.
2. возможные патологические механизмы
(1) Во время окислительного стресса сперматогенеза высокоактивные клетки производят большое количество реактивных форм кислорода (R()S) и реактивных форм азота (RNS). Эти два фактора поддерживаются в динамическом равновесии благодаря действию антиоксидантов (например, супероксиддисмутазы SOD, витамина Е и т.д.). Было установлено, что у пациентов с мужским бесплодием с ВЦ повышены внутрижелудочковые концентрации ROS и RNS и снижены концентрации антиоксидантов. Дисбаланс между ними приводит к окислительному стрессу (ОС), который, в свою очередь, повреждает сперматозоиды и ткани яичек.
Сравнивая уровни экспрессии 4 HNE до и после операции VC, Shiraishi и др. обнаружили, что экспрессия 4 HNE значительно снизилась после операции, и пришли к выводу, что хирургическое вмешательство следует рассматривать для пациентов с высоким уровнем окислительного стресса в ткани яичек. Коэнзим Q10 является распространенным антиоксидантом, и Festa et al. предположили целесообразность антиоксидантной терапии путем перорального приема коэнзима Q10 пациентами с ВК.
(2) Гипоксия яичек Недавние исследования показали, что ВК вызывает застой венозного возврата и повышение гидростатического давления, что в свою очередь вызывает локальную гипоксию в яичках и в конечном итоге повреждает ткани яичек. Наряду с гипоксией, ткань яичек также повышает экспрессию активных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), чтобы компенсировать гипоксию, способствуя образованию новых кровеносных сосудов.
В последние годы широко изучается гипоксия-индуцибельный фактор-la (HIF-la), экспрессия которого увеличивается в ответ на тканевую гипоксию, способствуя ремоделированию сосудистой стенки и неоваскуляризации для компенсации тканевой гипоксии. Кроме того, Минутоли и др. обнаружили, что полидезоксинуклеотид (PDRN) связывается с рецептором A2A во время гипоперфузии тканей, что в свою очередь способствует выработке VFGF. Дальнейшие исследования на мышах ELV показали, что экзогенное применение PDRN также эффективно для уменьшения вызванного VC повреждения яичек.
(3) Повышенная температура яичек Повышенная температура мошонки и яичек признана наиболее вероятной причиной дисфункции яичек. В нормальных условиях температура яичек составляет 35-36°C, что на 1-2°C ниже температуры тела, в то время как при ВК температура мошонки повышается в среднем на 2,6°C за счет венозной дилатации.
Kanter et al. в исследовании на мышах обнаружили, что высокая температура мошонки снижала экспрессию ядерного антигена в пролиферирующих клетках, увеличивала активность терминальной дезоксирибонуклеотидилтрансферазы, опосредованной in situ nick end-labeling, деградированные митохондрии и набухший гладкий эндоплазматический ретикулум в клетках Сертоли и сперматоцитах, что в свою очередь влияло на сперматогенез. Кроме того, Чан и др. отметили, что экспрессия белков теплового шока (HSP) 70 и 90 повышается при повышенной температуре мошонки и тесно связана с os, что в конечном итоге приводит к апоптозу.
III. Диагностика
1. физическое обследование
Обычно ювенильный ВК протекает бессимптомно, с периодическими визитами по поводу припухлости мошонки и дискомфорта в яичках, поэтому диагностика основывается на обычном физикальном обследовании. Во время обследования испытуемого следует поместить в теплое помещение в положении стоя и лежа, чтобы наблюдать за изменениями симптомов. Общими диагностическими критериями являются: I степень (легкая), которая не очевидна при пальпации, но может присутствовать при проведении теста Вальсальвы; II степень (умеренная), при которой нет видимых аномалий и расширенные вены при пальпации; и III степень (тяжелая), при которой варикозные вены выглядят как масса земляных червей и чрезвычайно очевидны при пальпации и визуальном осмотре.
При первичном ВК симптомы проявляются в положении стоя и исчезают в положении лежа, в то время как при вторичном ВК значительного изменения симптомов после смены положения не происходит. Метод Вальсальвы можно использовать для обследования тех, чьи местные признаки не очевидны. Кроме того, физический осмотр может дать предварительное представление о текстуре и размере яичек.
2. дополнительные обследования
Учитывая субъективный характер физического обследования, для помощи в диагностике ВК часто используются многие объективные тесты, такие как цветное допплеровское ультразвуковое исследование, венография и радионуклидная сцинтиграфия мошонки.
(1) Измерение объема яичек дает представление о повреждении яичек. Большинство ученых считают, что чем тяжелее ВЦ, тем меньше яичко на пораженной стороне. Методы измерения включают визуальное сравнение, определение размеров, формы Прадера, формы Такихара и ультразвук. В последнее время ультразвуковое исследование в В-режиме считается наиболее точным методом измерения размера яичек.
Формула для расчета объема яичка следующая: объем яичка (мл) = длина яичка (мм) х ширина (мни) х толщина (мм) х 0,521. Нормальный объем яичка в препубертатном периоде составляет приблизительно 1-2 мл, и обычно считается началом полового созревания, когда объем превышает 3 мл. Объем яичка может увеличиться до 16 мл в возрасте от 11 до 16 лет, и может наблюдаться разница в размере яичка с правой и левой стороны, но это не является статистически значимым. Статистически значимой разницы в размерах между правым и левым яичками нет.
У детей с ВК индекс атрофии яичек может быть полезным показателем развития яичек. Индекс атрофии = (объем правого яичка — объем левого яичка) / объем правого яичка x 100%, и атрофия яичек считается присутствующей, если индекс атрофии >15%. Robinson et al. утверждают, что у пациентов подросткового возраста, когда индекс атрофии >20% и максимальная скорость рефлюкса >38 см/с, ожидание наблюдения часто неэффективно и показана операция.
(2) Анализ спермы У взрослых пациентов с ВК снижена концентрация и подвижность сперматозоидов и увеличено количество патологических сперматозоидов. После хирургического лечения ВК примерно у 70% пациентов наблюдалось улучшение этих показателей, причем особенно заметно улучшилась подвижность сперматозоидов.
Большинство авторов считают, что влияние ВК на сперму подростков сходно с таковым у взрослых, поэтому анализ спермы в настоящее время используется для оценки функции яичек у пациентов подросткового возраста. Кроме того, Zylbersztejn и др. недавно исследовали семенную плазму пациентов подросткового возраста на протеомном уровне и обнаружили аномальную экспрессию белков, связанных со сперматогенезом и функцией яичек, что открывает новое направление для анализа спермы.
Однако при анализе спермы подростков все еще существуют следующие проблемы: во-первых, трудно получить сперму подростков. Во-вторых, сперматозоиды подростков находятся в состоянии постоянного созревания, и специфических показателей спермы пока не существует.
IV. Лечение
1. сроки и эффективность лечения
(1) Эффективность лечения Некоторые ученые ранее считали эффективность хирургического лечения ВК сомнительной. Однако в последние годы несколько мета-анализов показали, что концентрация и подвижность сперматозоидов у бесплодных мужчин с ВК значительно улучшились после хирургического лечения, также увеличилась частота спонтанных беременностей у их партнерш. У 76,5% детей с ВК наблюдался значительный «догоняющий» рост яичек.
(2) Сроки лечения Вопрос о сроках хирургического лечения ВК у подростков остается спорным. В последние годы растет понимание того, что повреждение яичек при ВК происходит на ранних стадиях заболевания и что эффективное лечение может обратить это повреждение вспять. Однако, учитывая, что не все ВК могут привести к бесплодию, и что существует риск «догоняющего» роста белка в недоразвитых яичках, и что гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось у подростков еще не созрела, а параметры спермы варьируются индивидуально, показания к хирургическому лечению ВК у подростков пока не едины.
Большинство исследований недавно пришли к выводу, что профилактические операции у подростков нецелесообразны. Операция должна рассматриваться только при наличии следующих условий: (i) яичко на стороне поражения значительно уменьшено (индекс атрофии > 20%, максимальная скорость регургитации > 38 см/с); (ii) имеются другие патологии яичек, влияющие на фертильность; (iii) варикоцеле пальпируется двусторонне (степень III); (iv) имеется аномальный анализ спермы (у старших подростков); (v) имеются жалобы на дискомфорт, например, отек мошонки.
2. Лечение
Лечение ВК включает хирургическое и консервативное лечение. Большинство ученых считают, что хирургия является эффективным и надежным методом. Идеальный хирургический метод должен быть способен вылечить ВК и гарантировать, что функция яичек не нарушена, при этом снижая послеоперационные осложнения и частоту рецидивов. Существует три основных типа хирургических процедур, которые обычно используются, а именно: открытое хирургическое лечение, лапароскопические/роботизированные/микроскопические методы и чрескожная пункционная эмболизация сперматической вены. Осложнения после операции включают сирингомиелию и атрофию яичек.
（ Процедура Паломо имеет низкий процент рецидивов по сравнению с двумя другими процедурами, атрофия яичек встречается редко.
Однако Zampieri et al. разделили 122 ребенка в возрасте 13-16 лет с ВК на две группы для Паломо и селективного сохранения артерий и провели анализ спермы после достижения детьми 18-летнего возраста.
(2) Лапароскопические/роботизированные/микроскопические методы В последние годы минимально инвазивные методы все чаще используются в клиническом лечении благодаря их преимуществам — меньшей травматичности и более быстрому восстановлению. Однако они также обнаружили, что послеоперационное осложнение сирингомиелии достигало 24,5%. Для устранения этого осложнения в последние годы используются методы окрашивания, позволяющие лучше сохранить лимфатические сосуды, тем самым сохраняя проходимость рефлюкса и снижая частоту возникновения сирингомиелии.
Из-за наличия 3 разрезов в брюшной полости при традиционной лапароскопической хирургии. В последние годы была изобретена однопортовая лапароскопическая техника, и Lee et al. подтвердили ее эффективность в рандомизированном контролируемом исследовании, отметив, что она менее болезненна и приводит к более быстрому восстановлению ребенка, чем традиционная лапароскопическая техника. Робот-ассистированная лапароскопия (RALV) также недавно была опробована в лечении ВК, но ее эффективность нуждается в дальнейшем определении.
Микроскопическая техника — еще один широко используемый малоинвазивный метод. Yu Nengwang et al.: Анализ 35 работ с участием 4 555 пациентов показал, что частота естественной беременности, частота рецидивов и частота возникновения сфингомиелии яичка при микроскопической субциркулярной перевязке сперматозоидов составила 42,8%, 0,8% и 0,6% соответственно, что значительно лучше, чем при других процедурах, и сделал вывод, что микроскопическая субциркулярная перевязка сперматозоидов может быть эффективным методом лечения. «золотой стандарт».
(3) Чрескожная пункционная эмболизация сперматической вены Чрескожная пункционная эмболизация сперматической вены также является одним из часто используемых методов и делится на два метода: параколический и ретроградный. Преимущество этого метода заключается в том, что он менее инвазивен, быстрее восстанавливается и позволяет четко визуализировать рефлюкс внутренней семенной вены без случайного повреждения внутренней семенной артерии. Однако в связи с потенциальным риском облучения, неправильной эмболизации и смещения эмболического агента, в настоящее время он реже используется у подростков.
V. Перспективы
В целом, ВЦ является распространенной причиной мужского бесплодия. По мере продолжения исследований растет понимание этиологии, диагностики и лечения ВЦ, а применение минимально инвазивных методов, таких как лапароскопия и микроскопия, в последние годы предоставило больше возможностей для лечения ВЦ. Будущие исследования должны быть направлены на изучение конкретных механизмов мужского бесплодия, вызванного ВК, и прогностических показателей взрослого бесплодия у пациентов с ВК подросткового возраста, чтобы определить направление для лучшего лечения ВК.