Что такое резистентность EGFR-TKI?
Резистентность EGFR-TKI подразделяется на первичную и приобретенную. Первичная резистентность означает отсутствие пользы после лечения препаратами EGFR-TKI. Драйверные гены опухоли играют важную роль в развитии опухоли. Мутации в экзонах 18~21 EGFR (особенно в экзонах 19 и 21) связаны с эффективностью препаратов TKI, таких как эрлотиниб. Поскольку частота чувствительных к EGFR мутаций у больных аденокарциномой легких составляет менее 50%, почти у половины больных аденокарциномой легких терапия TKI оказывается неэффективной, т.е. возникает первичная резистентность. Вторичная резистентность определяется как появление эффективности (ремиссия опухоли, замедление прогрессирования, улучшение симптомов и т.д.) после получения терапии EGFR-TKI и последующее ухудшение.
Что касается определения приобретенной резистентности EGFR-TKI.
1. монотерапия EGFR-TKI эффективна.
2. нахождение на терапии EGFR-TKI на момент прогрессирования заболевания.
3. прогрессирование системного заболевания, исключая центральную нервную систему (ЦНС).
Механизм возникновения приобретенной резистентности к EGFR TKI до конца не изучен. Имеющиеся исследования показали, что приобретенная резистентность, возникающая примерно у 50% пациентов после эффективной терапии EGFR TKI, может быть обусловлена вторичными мутациями в опухолевых клетках. Также одним из механизмов является другой обходной путь активации, из которых известно, что около 50% приобретенной резистентности EGFR-TKI связаны с мутацией T790M и еще 20% — с амплификацией гена C-Met, в то время как молекулярный механизм приобретенной резистентности некоторых опухолей до сих пор неизвестен.
Каковы принципы лечения после возникновения лекарственной устойчивости?
10-й Китайский форум саммита по раку легких выпустил консенсус по лечению резистентности к низкомолекулярным EGFR TKI при немелкоклеточном раке легкого.
1. При EGFR-мутантном раке легкого рекомендуется тестировать BIM и L747S для выявления пациентов с первичной лекарственной устойчивостью. Уровень консенсуса: 3
2. При мутантном раке легкого, резистентном к ТКИ EGFR, рекомендуется повторная биопсия для уточнения молекулярного механизма резистентности, а пациентам рекомендуется участвовать в соответствующих клинических испытаниях. Уровень консенсуса: 2A
3. При бессимптомном медленно прогрессирующем мутантном раке легкого, вторичном по отношению к резистентности к EGFR TKIs, рекомендуется продолжать применение EGFR TKIs. уровень консенсуса: 2B
4. При раке легкого, вторично резистентном к EGFR TKI, который демонстрирует изолированную прогрессию, рекомендуется продолжить применение EGFR TKI в комбинации с местной терапией. Выбор местного лечения основывается на принципе минимальной травматичности.
Уровень консенсуса: 2B
5. Пациенты с мутантным EGFR, которые получают пользу от EGFR TKIs и вновь становятся резистентными после получения цитотоксической лекарственной терапии, могут быть рассмотрены для применения EGFR TKIs. уровень консенсуса: 2B
Уровень консенсуса: 2B
Уровень консенсуса саммита.
Уровень 1A: Основан на высоком уровне доказательности (строгий мета-анализ или результаты РКИ) и едином понимании группы экспертов.
Уровень 1B: основан на высоком уровне доказательности (строгий мета-анализ или результаты РКИ), с незначительными разногласиями в экспертной группе.
Уровень 2A: основан на доказательствах низкого уровня, с единым пониманием экспертной группы.
Степень 2B: основано на доказательствах низкого уровня, нет единого понимания в группе экспертов, но есть небольшие разногласия.
Степень 3: в экспертной группе имеются большие разногласия.
При фульминантной или быстро прогрессирующей прогрессии продолжение химиотерапии, синхронизированной с TKI, может стать ценной стратегией лечения. Кроме того, эксперты различали неудачу терапии EGFR-TKI первой линии, терапии второй линии или нескольких линий терапии как.
1. Для пациентов, не получающих терапию первой линии, решающее значение имеют показатель PS и гистологический тип, и платиносодержащая двухпрепаратная химиотерапия может использоваться для пациентов с показателем PS от 0 до 1, а однопрепаратная химиотерапия может использоваться для пациентов с показателем PS от 2.
2. Пациенты, не прошедшие терапию второй линии EGFR-TKI, переводятся на эффективные химиотерапевтические препараты второй линии. Как правило, может быть рассмотрен вопрос об испытании доцетаксела, пеметрекседа или платиносодержащей комбинированной химиотерапии из двух препаратов.
Это особенно целесообразно для пациентов, получающих лечение препаратами EGFR-TKI более 6 месяцев. Однако решение о применении одного препарата или комбинированной химиотерапии должно также основываться на оценке PS пациента.
3. Пациенты, не прошедшие терапию EGFR-TKI третьей линии: По сравнению с пациентами, не прошедшими терапию EGFR-TKI второй линии, пациенты, не прошедшие терапию EGFR-TKI третьей линии, имеют ограниченные возможности для.
1) комбинированная химиотерапия по шкале PS 0-1
2) Химиотерапия одним агентом с оценкой PS 2
(3) многоцелевой лекарственной терапии, такой как сорафениб, сунитиниб, вандетаниб (EGFR, VEGFR и RET тирозинкиназа), афатиниб (EGFR и HER2) и т.д. Клинические исследования проводятся в стране и за рубежом.
(4) Другие препараты, такие как кризотиниб (ALK, ROS1) и др.