Химиотерапия и радиотерапия являются основными методами лечения злокачественных опухолей, а тошнота и рвота — одни из самых распространенных побочных эффектов химиотерапии и радиотерапии. Острая и сильная тошнота и рвота могут привести к обезвоживанию, нарушению электролитного состава и недоеданию, а в серьезных случаях — к кровотечению, инфекции или даже смерти из-за повреждения слизистой оболочки пищеварительного тракта. Поэтому вопрос о том, как предотвратить и лечить тошноту и рвоту, вызванные химиотерапией, является одним из важных вопросов, стоящих перед клиническими онкологами.
Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией
Классификация CINV
Предвосхищение CINV Предвосхищение тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (CINV) — это тошнота и рвота, возникающие перед началом следующего цикла химиотерапии у пациентов, которые перенесли неконтролируемую CINV во время предыдущей химиотерапии, и наблюдаются у 18-57% пациентов, получивших химиотерапию.
Психосоматические факторы являются основной причиной предвосхищающего CINV и связаны с плохим контролем предыдущего CINV. Как только он возникает, лечение существующими противорвотными препаратами в основном неэффективно и может лечиться седацией, модификацией поведения и системной десенсибилизацией.
Острая СИНВ: Острая СИНВ обычно возникает в течение 24 часов (ч) после введения химиотерапевтических препаратов, достигает пика через 5-6 ч и может продолжаться более 18 ч, после чего рвота прекращается или становится хронической. Наиболее тяжелая форма CINV связана с высвобождением 5-гидрокситриптамина (5-HT) из кишечных хромофоров под воздействием химиотерапевтических препаратов. Антагонисты рецепторов 5-HT3 в сочетании с глюкокортикоидами являются обычной схемой лечения. Неспособность эффективно и быстро купировать острые симптомы повышает риск отсроченного развития CINV.
Отсроченное CINV: Отсроченное CINV обычно возникает через 24-48 часов после химиотерапии и иногда может продолжаться до 1 недели. Она возникает примерно у 40-50% пациентов, проходящих химиотерапию. Эти реакции возникают позже, длятся дольше и имеют относительно слабые симптомы. Механизм его возникновения неизвестен.
Фульминантная CINV: Фульминантная CINV определяется как тяжелая тошнота и рвота, требующая спасительного противорвотного лечения, несмотря на профилактическое лечение пациента.
Рефрактерный CINV: Рефрактерный CINV — это рецидив рвоты после того, как пациент не прошел предыдущее профилактическое и спасительное противорвотное лечение.
Механизмы CINV
В настоящее время считается, что CINV вызывается следующими основными путями.
(i) стимуляция желудочно-кишечного тракта химиотерапевтическими агентами, высвобождение нейромедиаторов из хромофоров, связывание нейромедиаторов с соответствующими рецепторами и передача по блуждающему и симпатическому нервам в рвотный центр, что приводит к рвоте.
(ii) Прямая стимуляция хеморецепторной триггерной зоны (CTZ, расположенной в основании 4-го желудочка) химиотерапевтическими агентами и их метаболитами, которая, в свою очередь, передается в рвотный центр и вызывает рвоту.
(iii) Прямая стимуляция корковых путей сенсорными и психологическими факторами, приводящими к рвоте, чаще всего при предвосхищающем CINV.
Нейротрансмиттерами, вызывающими рвоту, являются дофамин, гистамин, 5-HT и вещество P. Дофамин, 5-HT и вещество P — три нейротрансмиттера, наиболее связанные с CINV, они связываются с соответствующими рецепторами дофамина 2, рецепторами 5-HT3 и рецепторами NK-1 соответственно, стимулируя CTZ и рвотный центр и вызывая рвотный ответ.
Факторы, влияющие на возникновение CINV
Влияющие факторы делятся на две основные категории: фармакологические и нефармакологические.
Фармакологические факторы: Фармакологические факторы связаны с силой эметогенного эффекта химиотерапевтических препаратов, разовой дозой препарата, его применением и тем, эффективно ли использовались противорвотные препараты при предыдущей химиотерапии.
Нефармакологические факторы: нефармакологические факторы включают возраст, пол, толерантность к приему алкоголя, степень рвоты во время беременности и степень тошноты и рвоты от предыдущей химиотерапии. Пациентки, которые обычно моложе, женщины, плохо пьют, тяжело реагируют на рвоту во время предыдущей беременности и плохо контролируют предыдущие CINV, подвержены повышенному риску тошноты и рвоты.
Основные принципы управления рвотой при химиотерапии у онкологических больных
Профилактика тошноты и рвоты является основной целью.
У пациентов, получающих химиотерапию с умеренным или высоким риском эмезиса, тошнота и рвота могут сохраняться в течение 2 и 3 дней соответственно после окончания химиотерапии, поэтому противорвотная терапия должна проводиться в течение всего периода риска эмезиса при химиотерапии.
При тошноте и рвоте, вызванных комбинированной химиотерапией с использованием нескольких препаратов, план лечения должен основываться на препарате с наибольшим риском эмезиса.
Кроме того, необходимо обращать внимание на другие потенциально эметогенные факторы у онкологических больных, включая кишечную непроходимость, вестибулярную дисфункцию, метастазы в мозг, электролитные нарушения, уремию, применение опиоидных наркотиков, сопутствующие желудочные расстройства и психосоматические факторы.
Профилактика и контроль предвосхищающей рвоты
Оптимальные протоколы противорвотного лечения во время каждого цикла химиотерапии являются ключом к предотвращению предвосхищающей рвоты. Поведенческие методы лечения включают релаксационную терапию, систематическую десенсибилизацию, гипноз, ревери, музыкальную терапию, акупунктуру и акупрессуру. Что касается фармакологического лечения, то в настоящее время рекомендуется пероральный прием алпразолама за 1 ночь до начала лечения или пероральный прием лоразепама за 1 ночь до начала лечения и утром во время лечения.
Лечение фульминантного CINV
При фульминантном CINV профилактика важнее и проще, чем лечение.
Общий принцип управления заключается в сочетании других эффективных противорвотных средств с различными механизмами действия, включая антипсихотики, бензодиазепины, каннабиноиды, антагонисты дофаминовых рецепторов, фенотиазины, антагонисты 5-HT3-рецепторов и стероиды, без превосходства или неполноценности между различными типами препаратов.
При лечении фульминантного CINV особое внимание уделяется дозированию по расписанию, а не по требованию. Если тошнота и рвота проходят, лечение продолжается по той же схеме, в противном случае следует использовать более высокий уровень противорвотного лечения. Если частая рвота препятствует пероральному приему препарата, более целесообразным является ректальное или внутривенное введение, при этом необходимо обеспечить адекватное потребление жидкости для предотвращения электролитных нарушений.
Эффективность текущего противорвотного режима должна быть повторно оценена перед следующим циклом химиотерапии, и если он не эффективен, противорвотное средство следует сменить. Кроме того, следует обратить внимание на нехимиотерапевтические факторы, связанные с фульминантным CINV, такие как метастазы в мозг, электролитные нарушения, опухолевая инфильтрация кишечника или нарушение функции желудочно-кишечного тракта.
Если противорвотная терапия неэффективна, рекомендуются следующие меры.
① Добавление арипиданта для тех, кто ранее его не использовал.
(ii) Комбинация с другими противорвотными препаратами.
③ Регулирование интенсивности или частоты приема антагониста 5-HT3 рецепторов или переход на другой аналогичный препарат.
(iv) Если пациент получает паллиативную химиотерапию, рассмотрите другие режимы химиотерапии с аналогичной эффективностью и меньшим риском эметогенности.
⑤ Сочетание приема противотревожных препаратов с лечением противорвотными средствами.
Руководство по лечению тошноты и рвоты, вызванных радиотерапией
Профилактика тошноты и рвоты, вызванных радиотерапией (RINV), зависит от места проведения радиотерапии и от того, сочетается ли она с химиотерапией; рекомендации по профилактике CINV можно найти для комбинации радиотерапии и химиотерапии. Для тех, кто получает радиотерапию верхней части брюшной полости или системную радиотерапию, рекомендуется ежедневное пероральное применение ондансетрона или гранисетрона и, при необходимости, пероральное применение дексаметазона; профилактика не рекомендуется для других участков радиотерапии. Для тех, у кого наблюдается взрывная рвота, рекомендуется ежедневное пероральное применение ондансетрона.
Принципы лечения многодневной рвоты при химиотерапии
Пациенты, получающие многодневную химиотерапию, подвержены риску возникновения как острой, так и отсроченной рвоты, причем эметогенность зависит от химиотерапевтического препарата и последовательности его введения. После первого дня химиотерапии острая и отсроченная эмезис будут перекрываться, и лечение отсроченной эмезис должно соответствовать тяжести эмезиса от предыдущего цикла химиотерапии. Для тех, кто получает химиотерапию с умеренным или высоким риском эмезиса, рекомендуется принимать антагонист 5-HT3 рецепторов сначала перед каждым днем химиотерапии и дексаметазон один раз в день; для тех, кто получает химиотерапию с более высоким риском отсроченного эмезиса, дексаметазон следует назначать через 2-3 дня после окончания химиотерапии. Добавление дексаметазона не рекомендуется, если глюкокортикоиды уже включены в схему химиотерапии. Применение палоносетрона избавляет от необходимости ежедневно использовать антагонист 5-HT3 рецепторов первого поколения при многодневной химиотерапии в прошлом. Арепитант рекомендуется применять при многодневной химиотерапии с высоким риском эметогенной или отсроченной рвоты и может использоваться в комбинации с антагонистом 5-HT3 рецепторов и дексаметазоном.