Амилоидоз легких цепей иммуноглобулинов — редкое заболевание, и точная частота его возникновения неизвестна. В США заболеваемость, по-видимому, стабильна и составляет примерно 9-14 случаев на миллион человеко-лет. Это заболевание пожилых людей. Как и при других заболеваниях плазматических клеток, заболеваемость в зависимости от возраста увеличивается каждое десятилетие после 40 лет. Средний возраст при постановке диагноза составляет 64 года, и менее 5% пациентов моложе 40 лет. Мужчины составляют от 65% до 70% пациентов. Клиническая картина ● Нефротический синдром — поражение почек встречается примерно у 70% пациентов, чаще всего проявляясь в виде бессимптомной протеинурии или клинически выраженного нефротического синдрома (50%). ● Рестриктивная кардиомиопатия — поражение сердца встречается примерно у 60% пациентов и обычно характеризуется утолщением межжелудочковой перегородки и стенок желудочков. Это может привести к систолической или диастолической дисфункции и симптомам сердечной недостаточности. Другие возможные проявления включают внезапную смерть или обморок из-за аритмии или блокады сердца и, редко, стенокардию или инфаркт из-за накопления амилоида в коронарных артериях. Периферическая нейропатия — смешанная сенсорная и моторная периферическая нейропатия (20%) и/или вегетативная нейропатия (15%) является характерной особенностью AL-амилоидоза. Симптомами являются частое онемение, аномальные ощущения и боль, как и при многих других причинах периферической нейропатии. Компрессия периферических нервов, особенно срединного нерва в запястном канале, может привести к более локализованным сенсорным изменениям. Симптомы дисфункции кишечника или мочевого пузыря и признаки постуральной гипотензии могут быть вызваны повреждением вегетативной нервной системы. Гепатомегалия с повышенным уровнем печеночных ферментов — до 70% пациентов имеют гепатомегалию со спленомегалией или без нее. Примерно у 25% пациентов наблюдается холестатическая картина повышения уровня печеночных ферментов. Клиническое поражение желудочно-кишечного тракта встречается реже, чем при других формах амилоидоза, и только у 1% пациентов наблюдается клинически выраженное заболевание. Поскольку амилоидоз является системным заболеванием, частота положительных биопсий желудочно-кишечного тракта значительно выше; ректальная биопсия считается безопасным и простым методом диагностики системного амилоидоза с чувствительностью 75%. У симптоматических пациентов возможные желудочно-кишечные проявления включают кровотечения (из-за хрупкости сосудов и потери сосудорасширяющего ответа на травму), гастропарез, запор, избыточный рост бактерий, мальабсорбцию и псевдообструкцию кишечника из-за нарушения моторики. Гигантский язык и другие поражения мышц — амилоидная инфильтрация скелетных мышц может привести к их видимому увеличению (т.е. псевдогипертрофии). Увеличение языка (т.е. мегалингва) или зубчатая форма на боковой поверхности языка из-за удаленных зубов является характерным признаком AL-амилоидоза. Артропатия может быть вызвана отложениями амилоида в суставах и окружающих структурах. Признак «плечевого сустава» обусловлен наличием жидкости в гленогумеральном суставе и/или амилоидной инфильтрацией синовиальной мембраны и окружающих структур с выраженным увеличением передней поверхности плеча. Пурпура и другие кожные проявления — характерная пурпура, вызванная маневром Вальсальвы или незначительной травмой в периорбитальной области (глаза енота), присутствует лишь у меньшинства пациентов, но очень характерна для AL-амилоидоза. Другие признаки поражения кожи включают восковидное утолщение, легкие кровоподтеки (петехии) и подкожные узелки или бляшки. Подкожные жировые инфильтраты обычно бессимптомны, но представляют собой удобное место для биопсии. ● Кровоточивость — амилоидоз может быть напрямую связан с кровоточивостью. Механизмы включают дефицит фактора X вследствие связывания с амилоидогенными фибриллами преимущественно в печени и селезенке; снижение синтеза факторов свертывания у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени; приобретение сосудистой гемофилии. Однако у некоторых пациентов с аномальными кровотечениями нет отклонений ни в одном из коагуляционных тестов. У таких пациентов амилоидная инфильтрация кровеносных сосудов может способствовать возникновению кровотечений. IgM-ассоциированный AL-амилоидоз — AL-амилоидоз является редким осложнением иммуноглобулина M (IgM)-ассоциированной моноклональной гаммопатии, такой как макроглобулинемия Вальденстрема. По сравнению с не-IgM-ассоциированным AL-амилоидозом, IgM-ассоциированный AL-амилоидоз представляет собой отдельное клиническое состояние с меньшим поражением сердца и большей частотой поражения лимфатических узлов и мягких тканей (например, поражение печени, периферическая и вегетативная нейропатия). ● почки (68%) ● мягкие ткани (35%, включая 20% лимфатических узлов) ● печень (17%) ● периферическая нервная система (15%) ● вегетативная нервная система (13%) ● желудочно-кишечный тракт (9%) IgD-ассоциированный AL амилоидоз — Пациенты с AL амилоидозом редко имеют моноклональный иммуноглобулин D (IgD) при постановке диагноза3955. Крупнейшая одноцентровая ретроспективная серия случаев пациентов с амилоидозом легких цепей Ig выявила сывороточный моноклональный белок IgD у 53 пациентов (1,3%). По сравнению с не-IgDAL амилоидозом у пациентов наблюдалась более низкая частота поражения почек и сердца. На момент обращения наиболее распространенными признаками и симптомами были усталость (60%), отек нижних конечностей (43%), сенсорные нарушения (32%), потеря веса (32%), диспноэ при нагрузке (28%) и синдром запястного канала (26%). Показатели выживаемости были схожи с показателями выживаемости при амилоидозе, не связанном с IgDAL. Выбор места биопсии — Диагноз AL-амилоидоза требует подтверждения наличия амилоидогенных фибрилл в пораженном органе (например, почке, печени) или при гистологической оценке места замены (например, жировой подушечки брюшной полости, костного мозга). Для первоначальной оценки рекомендуется использовать аспирацию брюшной жировой прокладки и биопсию костного мозга из-за простоты, удобства и высокой результативности. Биопсия почек или печени дает положительный результат более чем в 90% случаев; однако высокие показатели успешности могут быть достигнуты и при использовании минимально инвазивных процедур, таких как аспирация брюшной жировой прослойки (от 60% до 80%), ректальная биопсия (от 50% до 70%), биопсия костного мозга (от 50% до 55%) или биопсия кожи (50%). Биопсия десны не проводится, так как это неудобно для пациента, а биопсия кожи обычно отрицательна, если нет клинических проявлений или большого количества жира в коже. Кроме того, у некоторых пациентов есть кровоточивость (например, приобретенный дефицит фактора X), что может ограничить безопасность биопсии основных внутренних органов. Односторонняя аспирационная биопсия костного мозга, иммуногистохимическое окрашивание на каппа и лямбда и окрашивание Конго красным на амилоид. Доказательства моноклонального Если в сыворотке или моче обнаруживается М-белок, можно предположить моноклональное пролиферативное заболевание плазматических клеток. Примерно 35% М-белка при AL-амилоидозе — это IgG, 10% — IgA, 5% — IgM, 1% — IgD, а у остальных пациентов — легкие цепи (λ или каппа). У большинства пациентов с AL-амилоидозом интактных моноклональных иммуноглобулинов практически нет, но для них характерно наличие моноклональных свободных легких цепей. Примерно в 70% случаев тип моноклональных легких цепей — λ, в 25% — каппа и в 5% — биклональный. Иммунофиксация сыворотки и мочи и оценка анализа соотношения свободных легких цепей в сыворотке обеспечивают наиболее чувствительные показатели этого М-протеина. Диагностические критерии: ● Наличие амилоид-ассоциированного системного синдрома (например, поражение почек, печени, сердца, желудочно-кишечного тракта или периферических нервов). Для использования в качестве диагностического критерия поражение органов должно считаться связанным с отложением амилоида, а не с другими распространенными заболеваниями, такими как диабет или гипертония. Положительное окрашивание амилоида красным Конго в любой ткани (например, аспират жира, костный мозг или биоптат органа) или наличие амилоидогенных фибрилл при электронной микроскопии. ● Доказательство того, что амилоид связан с легкими цепями, устанавливается путем прямого исследования амилоида с помощью спектроскопического протеомного анализа или иммуноэлектронной микроскопии. (См. раздел «Определение типа амилоида» выше) ● Доказательства пролиферативного заболевания с моноклональными плазматическими клетками (например, наличие М-белка в сыворотке или моче, аномальное соотношение свободных легких цепей в сыворотке или клональные плазматические клетки в костном мозге). Примерно 2-3% пациентов с AL-амилоидозом не отвечают вышеуказанным требованиям для подтверждения заболевания моноклональных плазматических клеток; при постановке диагноза AL-амилоидоза у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность. Учитывая распространенность моноклональной гаммопатии неопределенного значения (MGUS) в общей популяции, особенно у пожилых людей, наличие моноклональных белков с признаками отложения амилоида не всегда свидетельствует о том, что амилоидоз относится к AL-типу. Например, у пациента может быть транстиретиновый амилоидоз дикого типа и сопутствующий не связанный с ним MGUS, который может быть ошибочно диагностирован как AL-амилоидоз. Поэтому диагноз AL-амилоидоза должен быть поставлен путем прямого исследования легких цепей самого амилоида, а не путем предположения диагноза AL-амилоидоза на основании наличия моноклональных легких цепей в сыворотке крови пациентов с амилоидозом. Дифференциальный диагноз Другие формы амилоидоза — Другие формы амилоидоза включают транстиретиновый амилоидоз дикого типа, наследственный амилоидоз и АА-амилоидоз. При всех этих заболеваниях наблюдается красное окрашивание по Конго (характерное для амилоида), но при прямом исследовании амилоидного материала не обнаруживаются легкие цепи иммуноглобулинов (как при AL-амилоидозе). Диагноз AL-амилоидоза не может быть поставлен на основании наличия моноклональных легких цепей в сыворотке крови пациентов с амилоидом, поскольку нередко у пациентов с другой формой амилоида также имеется не связанная с ним моноклональная гаммопатия неизвестного значения (MGUS)). . Амилоидоз ATTRwt (возрастной амилоидоз) — транстиретиновый амилоидоз дикого типа (ATTRwt) означает отложение нормального (дикого типа) белка транстиретина (TTR) в миокарде и других участках у пожилых людей. ATTRwt исторически называли возрастным или старческим амилоидозом. У пациентов может наблюдаться сердечная недостаточность или аритмия. Распознавание заболевания важно, поскольку выживаемость лучше, чем при AL-амилоидозе, а химиотерапия или трансплантация гемопоэтических клеток противопоказаны. В отличие от AL-амилоидоза, прямое исследование амилоида при ATTRwt не покажет легких цепей иммуноглобулина, а скорее отложения TTR. Наследственный (семейный) амилоидоз — наследственный, аутосомно-доминантный амилоидоз вызывается мутациями в генах, которые кодируют несколько различных белков. Наиболее распространенными «амилоидными белками», связанными с наследственным амилоидозом, являются мутировавшие формы транспортного белка тироксина (TTR), альфа-цепи фибриногена А, аполипопротеинов AI и AII, лизоцима и агглютинина. Наследственный системный AL-амилоидоз, не связанный с плазмацитоидной злокачественной опухолью, был описан в одной семье [65]. AA-амилоидоз-AA-амилоидоз (ранее известный как вторичный амилоидоз) является осложнением нескольких хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и его варианты, бронхоэктазы, болезнь Крона и другие воспалительные заболевания кишечника, остеомиелит и семейная средиземноморская лихорадка. Воспаление приводит к повышенной выработке печенью реактива острой фазы сывороточного амилоида А, который затем деградирует в циркулирующих макрофагах на более мелкие фрагменты амилоида А, которые затем откладываются в тканях в виде протофибрилл. Различие между АА амилоидозом и AL амилоидозом может быть основано на выявлении легких цепей иммуноглобулинов при непосредственном исследовании амилоида при AL амилоидозе, который является вторичным амилоидозом, в котором Признак, не встречающийся при вторичном амилоидозе. Локализованный амилоидоз — Локализованный амилоидоз определяется как локализованные отложения амилоида в таких тканях, как трахеобронхиальное дерево, мочевыводящие пути или кожа; эти отложения происходят из моноклональных легких цепей, но не связаны с основным системным заболеванием клональных плазматических клеток. Пациенты с локализованным амилоидозом не прогрессируют до системного заболевания (т.е. поражения сердца, почек, печени или неврологии) и не нуждаются в химиотерапии. Очаговый AL-амилоидоз чаще всего встречается в верхних дыхательных путях (носоглотке), мочевом пузыре, толстой кишке, коже и ногтях, а также в орбите глаза. У большинства таких пациентов моноклональные иммуноглобулины не обнаруживаются в сыворотке или моче, хотя амилоидогенные фибриллы обычно имеют легкие цепи. Эти легкие цепи обычно происходят от нескольких семейств вариабельных легких цепей и могут быть не клональными. Хотя может произойти повреждение пораженной области (например, носовое или толстокишечное кровотечение, трахеобронхиальная обструкция, гематурия), клиническое течение обычно доброкачественное, и хирургическое иссечение может быть единственным необходимым лечением. При наличии признаков циркулирующих моноклональных белков у пациентов с локализованным амилоидозом важно обеспечить соответствующее лечение путем исследования других очагов заболевания (например, функциональные пробы печени, 24-часовой белок мочи, сывороточный креатинин и эхокардиография). Другие формы системной болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов — Болезнь отложения моноклональных иммуноглобулинов (MIDD) — это группа заболеваний, характеризующихся накоплением интактных или фрагментированных аномальных иммуноглобулинов во внутренних органах и мягких тканях, что приводит к повреждению органов.MIDD — это злокачественная плазмоклеточная масса с аномальным иммуноглобулиновым компонентом, секретируемая плазмоклеточными или лимфоплазмацитарными опухолями. Существует четыре основные категории МИДД: ● AL-амилоидоз ● болезнь отложения легких цепей ● болезнь отложения легких и тяжелых цепей ● болезнь отложения тяжелых цепей Все эти образования будут иметь признаки моноклонального пролиферативного заболевания плазматических клеток, и у многих будут обнаружены легкие цепи в сыворотке крови. Однако только при AL-амилоидозе будет наблюдаться окрашивание красным Конго. Болезнь отложения легких цепей — болезнь отложения легких цепей (БОМЦ) — это болезнь отложения моноклональных иммуноглобулинов, связанная с AL-амилоидозом, при которой не происходит образования протофибрилл, но фрагменты моноклональных легких цепей откладываются в тканях. БОМЦ обычно проявляется нефротическим синдромом и/или почечной недостаточностью. У большинства пациентов с поражением почек развивается конечная стадия почечной болезни, требующая диализа. Реже поражение печени может сопровождаться гепатомегалией и дисфункцией печени, отдельно или в сочетании с поражением почек. В редких случаях ЖКБ может вовлекать сердце и приводить к кардиомиопатии и сердечной недостаточности или поражать периферические нервы, слюнные железы, желудочно-кишечный тракт и/или кожу. Пациенты могут прогрессировать до открытой множественной миеломы; некоторые пациенты могут иметь сопутствующую множественную миелому на момент первоначальной диагностики. В отличие от AL-амилоидоза, ЖКБ не окрашивается красным Конго). Болезнь отложения тяжелых цепей — болезнь отложения тяжелых цепей (HCDD) — редкое заболевание отложения моноклональных иммуноглобулинов с клиническими признаками, сходными с AL-амилоидозом и LCDD. Отложения при HCDD представляют собой тяжелые или короткие (усеченные) тяжелые цепи, имеют зернистую структуру и не окрашиваются положительно красным Конго.