Оперативное расстройство мочевого пузыря (ОАП) — одно из самых распространенных заболеваний в урологии. В США ОАБ входит в список 10 наиболее распространенных хронических заболеваний, опережая по распространенности диабет и пептические язвы. Европейское исследование показало, что 17% взрослых страдают от одного или нескольких симптомов частоты мочеиспускания, ургентности или недержания мочи, причем распространенность заболевания увеличивается с возрастом. Недержание мочи — самый распространенный симптом ОАБ: по литературным данным, недержанием мочи страдают 3% женщин в возрасте 20-29 лет и 45% женщин в возрасте 50-59 лет. Частота ОАБ, вызванного обструкцией выхода мочевого пузыря вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), также высока — от 52% до 82%, а у некоторых пациентов ОАБ не исчезает после простатэктомии. Гиперактивный мочевой пузырь встречается в основном у пожилых людей и детей, а также тесно связан с сопутствующими некоторыми неврологическими расстройствами.
Лечение ОАБ осуществляется в основном путем воздействия на эфферентные нервы. Оксибутинин (Oxybutynin) и новое поколение толтеродина (Tolterodine), которые широко используются в клинической практике, являются антагонистами постганглионарных рецепторов танталиновых рецепторов нервных волокон. Антитоксикодины не только препятствуют постганглионарному действию ацетилхолина на мышцу детрузора, но и влияют на высвобождение ацетилхолина из парасимпатических нервов, тем самым стабилизируя мочевой пузырь. Процент излечения/улучшения при медикаментозной терапии обычно считается равным лишь 40%, при этом 71,8% пациентов прекращают терапию после 6 месяцев приема препаратов. Это говорит о том, что блокада эфферентных нервов — не единственный способ устранения симптомов ОАБ. Так приведет ли блокада афферентного нерва к улучшению таких симптомов пациента, как частота и ургентность мочеиспускания?
Современные знания об афферентных нервах к мочевому пузырю Рефлекс опорожнения требует не только эфферентной нервной проводимости от спинного мозга к мочевому пузырю, но и афферентной нервной передачи от мочевого пузыря к центральной нервной системе. Неповрежденный афферентный нерв необходим для передачи сигналов о растяжении мочевого пузыря и дискомфорте в мозг. Два типа сенсорных нервных окончаний существуют в тканевых афферентных нервных волокнах (сенсорных волокнах) в мочевом пузыре и стенке уретры. Один тип сенсорного нервного афферентного волокна называется A-δ волокном, которое находится в основном в коллагеновых волокнах ткани между щипцами и гладкомышечными клетками уретры. Другой тип — слабо окрашенные немиелинизированные С-волокна, которые составляют от 60% до 70% афферентных волокон мочевого пузыря, содержат большое количество вещества Р и расположены в основном в слизистой оболочке мочевого пузыря и уретры и в подслизистых тканях. Эти рецепторы проводят болевые, температурные и тактильные ощущения, чувствительны к химическим стимулам и нечувствительны к механическим стимулам (тянущее действие мочевого пузыря), а С-волокна в основном воспринимают сигналы о травме и первичной ноцицепции. С-волокна в других частях тела способны к афферентному ощущению стимулов, например, рефлекторный процесс отдергивания пальца сразу при встрече с теплом является афферентным ощущением С-волокон. С-волокна мочевого пузыря многочисленны в детстве и деградируют с возрастом. Когда возникают острые и хронические инфекции или длительные раздражающие повреждения, количество С-волокон мочевого пузыря значительно увеличивается, как и в детстве, и тогда С-волокна мочевого пузыря могут быть афферентными к ощущениям от раздражителя, так же как и С-волокна других частей тела. Результирующая рефлекторная функция или желание помочиться является проявлением превентивного механизма организма для изгнания раздражителей или бактерий, но сенсорный стимул С-волокон мочевого пузыря также вызывает у пациента значительные симптомы нижних мочевых путей. Роль афферентных нервов С-волокон в гиперактивности мочевого пузыря была лучше определена в результате исследований де Гроата. В своих экспериментах он обнаружил, что у кошек после рассечения спинного мозга первоначальный рефлекс мочевого пузыря исчезал (невозможность мочеиспускания), а через несколько недель проводимость по С-волокну восстанавливалась, и мочевой пузырь опорожнялся автоматически. У людей действует тот же механизм, и гиперактивность мочевого пузыря, вызванная различными причинами, связана с восстановлением проводимости С-волокон. В прошлом мы продемонстрировали в экспериментах на домашних собаках в острой и хронической форме, что блокирование нервных афферентов С-волокон значительно увеличивает емкость мочевого пузыря у животных. Блокада афферентных нервов С-волокон в модели обструкции у крыс также значительно улучшила постинфарктный ответ мочевого пузыря на обструкцию, что было достигнуто за счет снижения гиперактивности мочевого пузыря.
Исследование блокады афферентных нервов для лечения ОАБ Существует ограниченное количество препаратов для блокады афферентных нервов мочевого пузыря, и наиболее изученными являются капсаицин и ресинфератоксин (RTX).
Механизм действия капсаицина Капсаицин является наиболее стимулирующим компонентом перца чили, компонентом с резким запахом, широко распространенным в Capsicum spp. Химическое название — 8метил-N-ванилли6ноненамид. Молекулярная формула — C18H27NO3, молекулярная масса — 305,40, схема молекулярной структуры: Возбуждающее действие на периферические сенсорные нервные терминалы, в основном некоторые первичные сенсорные нейроны, чтобы почувствовать травму немиелинизированных волокон C, путем высвобождения большого количества вещества P, чтобы истощить сенсорный нерв P вещества, и ингибировать его синтез, что приводит к потере активности первичных афферентных нервных волокон, блокируя сенсорную проводимость от периферического нерва к центральному нервному пути. Вещество Р — это ундекапептид, получаемый из нервных окончаний С-волокон и ограниченный афферентным нервным путем, который связан с сенсорными афферентами в рефлексе мочеиспускания. Однократное применение капсаицина может блокировать способность вещества Р к длительной проводимости. Как правило, проводимость вещества Р в нервных окончаниях С-волокон может быть восстановлена до уровня, предшествующего блокаде, через 3-12 месяцев.
Влияние капсаицина на уродинамику Роль капсаицина в функции мочевого пузыря была изучена экспериментально, и результаты этих исследований показали, что капсаицин может вызывать преходящее сокращение мочевого пузыря. В экспериментах с домашними собаками это сокращение длится около 30 минут и вызвано большим выбросом вещества Р. У людей это вызывает боль и жжение и является причиной, по которой некоторые пациенты нуждаются в анестезии. Однако это сокращение не происходит у крыс, которым капсаицин вводится внутрипузырно повторно, что свидетельствует о том, что в первый раз проводимость была заблокирована на длительное время. После кратковременного повышения возбудимости рефлекса опорожнения при местном применении капсаицина емкость мочевого пузыря увеличивалась на длительное время, а устойчивость мочевого пузыря повышалась, не влияя на его функцию опорожнения. Мы оценили влияние капсаицина на функцию мочевого пузыря, используя самцов беспородных собак с 1 мкМ или 100 мкМ капсаицина для экспериментальной группы и перфузию мочевого пузыря спиртосолевым раствором для контрольной группы. Были проведены уродинамические исследования и собраны данные о давлении в мочевом пузыре, объеме и соответствии мочевого пузыря в месте утечки до, во время и через 1, 1, 2, 4 и 12 недель после инъекции. Результаты показали, что перфузия мочевого пузыря 1 мкМ и 100 мкМ капсаицина вызвала множественные сокращения мочевого пузыря после перфузии у 50% и 86% собак соответственно, за которыми последовало снижение давления в мочевом пузыре и увеличение объема мочевого пузыря, что улучшило комплайнс мочевого пузыря [6].
Влияние капсаицина на нейромедиаторную субстанцию Р Иммуногистохимические исследования показали, что при увеличении концентрации капсаицина наблюдалось значительное снижение субстанции Р-положительных нервных волокон в слизистом слое, периваскулярной подслизистой и мышечном слое ткани мочевого пузыря, со значительными различиями между группой высокой концентрации и контрольной группой, что указывает на то, что высокие концентрации капсаицина истощают субстанцию Р из сенсорных нервных окончаний в мочевом пузыре. Это объясняется тем, что капсаицин ингибирует сенсорную сигнализацию, истощая вещество Р в мочевом пузыре. Местный десенсибилизирующий эффект иммунореактивности вещества Р в мочевом пузыре новорожденных крыс изучали с помощью 50 мг капсаицина на кг массы тела, и у них иммунореактивность вещества Р в мочевом пузыре была снижена на 60-84%. Мы использовали в качестве эксперимента домашних собак и обнаружили значительно более низкий уровень субстанции P в мочевом пузыре в экспериментальной группе по сравнению с контрольной группой по результатам радиоиммуноанализа. Вещество Р снизилось на 55% через 1 неделю и на 57% через 4 недели при использовании 100 мкМ капсаицина, в то время как через 12 недель оно все еще было ниже нормы на 53%.
Влияние капсаицина на морфологию мочевого пузыря Чтобы понять морфологический ответ тканей мочевого пузыря на различные дозы капсаицина, мы наблюдали морфологические изменения мочевого пузыря после местного применения капсаицина. Для эксперимента были использованы 66 самок крыс SD, и животные были случайным образом разделены на три группы: контрольная группа (N=18), группа перфузии мочевого пузыря 100 мкМ капсаицином (N=24) и группа перфузии мочевого пузыря 2 мМ капсаицином (N=24). Капсаицин вводили в мочевой пузырь через уретральную канюлю. Животных выводили через 1 час (N=6), 1 неделю (N=6), 4 недели (N=6) и 8 недель (N=6), удаляли мочевые пузыри, измеряли их влажный вес и исследовали с помощью световой микроскопии. Результаты показали, что капсаицин не вызывал значительного увеличения веса мочевого пузыря. В группе 100 мкМ микроскопически наблюдалась лишь легкая вазодилатация на поверхности lamina propria; в группе, обработанной 2 мМ капсаицина, наблюдались эрозия слизистой оболочки мочевого пузыря, отек, расширение капилляров lamina propria и очаговые повреждения на поверхности muscularis. Изменения в слизистом слое начали восстанавливаться через 1 неделю, когда между мышечными пучками наблюдалось небольшое хроническое воспаление, а между мышечными пучками было видно множество тучных клеток, особенно в подплазматической мембране у проксимальных сосудов. Через 8 недель слизистый слой пришел в норму, в то время как lamina propria стала более плотной, а на поверхности мышечных пучков появились очаговые кальцификаты. Заключение: Перфузия мочевого пузыря 100 мкМ капсаицина является безопасным методом лечения. Чрезмерно высокие дозы капсаицина могут вызвать обратимые легкие повреждения слизистой оболочки и воспалительные изменения.
Влияние капсаицина на обструкцию мочевого пузыря Принято считать, что капсаицин нельзя применять при обструкции, а ОАБ является наиболее распространенной проблемой обструкции в клинической практике. В 1995 году мы изучали ранние кинетические эффекты капсаицина на крысах с частичной обструкцией шейки мочевого пузыря [8]. Для эксперимента использовали 26 самок крыс SD весом 250-300 г. Крысы были случайным образом разделены на четыре группы: контрольная группа (CONN=4), группа перфузии мочевого пузыря капсаицином (CN=7), группа неполной перевязки шейки мочевого пузыря (ON=7) и группа перфузии мочевого пузыря капсаицином + неполная перевязка шейки мочевого пузыря (OCN=8). Измерения давления в мочевом пузыре проводились через две недели. Результаты показали, что общее содержание вещества Р в мочевом пузыре снизилось на 52% и 53% в группах С и ОК, соответственно, и что капсаицин устранил нестабильность мочевого пузыря, наблюдаемую у нормальных и обструктивных крыс (CON:C=1:0; O_OC=5:0). Средний объем мочевого пузыря после введения препарата увеличился в группе С по сравнению с группой CON (CON=0,31±0,04 мл против C=0,46±0,08 мл), тогда как в группе OC он уменьшился по сравнению с группой O (O=4,07±0,56 мл против OC=2,21±0,47 млп.