Хронический актинический дерматит — это группа хронических, стойких, спектральных заболеваний, которые встречаются у мужчин среднего и пожилого возраста с хроническими дерматитными изменениями на открытых и не открытых участках. В последние годы мы провели ряд исследований иммунного механизма его патогенеза, и в данной статье будут представлены наши результаты в этой области и текущий статус исследований в стране и за рубежом.
Фоточувствительные дерматозы — это группа заболеваний, вызванных воздействием солнечного или другого светового излучения на кожу, и являются распространенным и частым заболеванием в дерматологии. В клинической практике наиболее распространены полиморфная солнечная сыпь (PLE) и хронический актинический дерматит (CAD).
Хронический актинический дерматит (ХАСД) — это группа спектральных заболеваний, которые встречаются у мужчин среднего и старшего возраста с хроническими, стойкими дерматитными изменениями как на открытых, так и на не открытых участках, включая: стойкую реактивность на свет (PLR), фоточувствительную экзему, фоточувствительный дерматит (PLE) и хронический актинический дерматит (ХАСД). К ним относятся стойкая светореактивность (PLR), фоточувствительная экзема, фоточувствительный дерматит (PD) и актинический ретикулоид (AR).
Клинические проявления в основном представлены эритемой, папулами, узелками и зудом на лице, шее, руках и других участках, подверженных воздействию света. Все эти заболевания связаны с определенными известными или неизвестными фоточувствительными веществами. Вышеперечисленные заболевания имеют определенное сходство как в клинических проявлениях, так и в гистологии и считаются различными проявлениями одного и того же заболевания или различными стадиями процесса заболевания. Распространенность среди обычного населения в провинции Юньнань составляет 0,18% и приходится на 0,17% посещений больниц.
Патогенез CAD до конца не изучен, и считается, что в его развитии могут участвовать генетические, экологические и иммунные факторы. Наличие фотосенсибилизаторов, безусловно, является важным фактором в патогенезе CAD. Экзогенные фотосенсибилизаторы вступают в контакт с кожей или всасываются и попадают в кожу через кровоток. Аллергия;
В результате хронической воспалительной реакции и непрерывной экстравазации лимфоцитов из кровеносных сосудов в очаг воспаления, антигенные свойства неоантигенов постоянно генерируются, вызывая гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) через непрерывную стимуляцию иммунной системы. Большинство ученых, как отечественных, так и международных, признают, что это в первую очередь реакция гиперчувствительности замедленного типа. Поэтому иммунная система и иммунный механизм играют важную роль в его развитии.
Иммунный фенотип мононуклеарных клеток, инфильтрирующих дерму CAD, и секретируемые ими цитокины
В последние годы зарубежные ученые в целом приняли гипотезу о том, что механизмом развития CAD может быть замедленная гиперчувствительность кожи в месте воздействия светоиндуцированных продуктов, указывая на преобладание инфильтрации Тс-клеток в старых поражениях. Причиной того, что CAD является ДТХ, является то, что он часто клинически задерживается после пребывания на солнце, а патология и иммуногистохимия схожи с таковыми при персистирующем антигенном контактном дерматите.
Иммуногистохимия указывает на преобладание CD8+ клеток в течение заболевания, пролиферацию гигантских клеток Ланхама и наличие негигантских клеток Ланхама, эпидермофилию лимфоцитов и в целом хороший ответ пациента на Т-клеточные иммуномодулирующие препараты, а также роль интерлейкинов 1, 6 и 8 в CAD [4] и высокая экспрессия некоторых молекул адгезии в дерме поддерживают DTH-ответ при CAD и PLE.
Наше исследование инфильтрирующих одноядерных клеток в очагах поражения в месте воздействия у пациентов с САПР методом иммуногистохимии показало, что одноядерные клетки, инфильтрирующие эпидермис и дерму у пациентов с САПР, были в основном Т-клетками и преимущественно Тс клетками. Ранее разные ученые получали разные результаты по субпопуляции Т-клеток, и сейчас считается, что причина разных выводов может быть связана с разными периодами времени, в которые были взяты очаги поражения. Morris et al. вызвали полиморфную солнечную сыпь (PLE) в лаборатории, используя субэритематозное количество ультрафиолетового света, и обнаружили, что поражения были преимущественно инфильтрированы CD8+ клетками через 72 ч. Исследования CAD теперь предполагают, что это аналогично[6], и наше исследование согласуется с этим.
В нормальном организме поддерживается динамический баланс Th/Tc клеток и их субпопуляций Th1/Th2 и Tc1/Tc2. Дисбаланс Th1/Th2 был связан с развитием ревматоидного артрита, контактного дерматита, системной красной волчанки, склеродермии и ВИЧ [8], в то время как дисбаланс Tc1/Tc2 был менее изучен и только сообщалось, что он связан с развитием атопического дерматита, но не с развитием CAD. Однако о связи с развитием ССЗ не сообщалось.
IFN-γ в основном секретируется Tc1 и T h 1, опосредуя клеточный иммунитет, активируя макрофаги и вызывая ДТЗ, тогда как IL-12 индуцирует выработку IFN покоящимися и активированными T-клетками и NK-клетками, тем самым способствуя развитию ДТЗ, а также способствует дифференцировке Tc1 и Th1 между T0 клетками и подавляет Tc2 или Th1. дифференцировку и подавляют секрецию Тс2 или Th 2 цитокинов;
IL-4 в основном секретируется Тс2 и Th2 для опосредования гуморального иммунитета, стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и активацию эозинофилов, а также вызывает выработку IgG и IgE; IL-10 обладает способностью способствовать дифференциации покоящихся Т-клеток (Т0-клеток) в Тс2 или Th 2 клетки, а также ингибировать пролиферацию Тс1 и Th 1 клеток и секрецию цитокинов.
Наши экспериментальные результаты с использованием иммуногистохимии цитокиновых рецепторов на поверхности одноядерных клеток, инфильтрирующих поражения кожи пациентов, показывают, что среди цитокиновых рецепторов на поверхности клеток преобладают рецепторы для IFN-γ и IL-12, а измерение уровня цитокинов в периферической крови пациентов с помощью ИФА показало, что IFN-γ и IL-12 были повышены в периферической крови пациентов с CAD по сравнению с нормальными людьми.
Мы предполагаем, что дисбаланс Tc1/Tc2 играет роль в развитии заболевания, и что заболевание может быть связано с чрезмерной экспрессией клеток Tc1 и высвобождением слишком большого количества цитокинов класса I, в то время как экспрессия клеток Tc2 подавлена. В отношении результатов, свидетельствующих о том, что ИФН-γ и ИЛ-12 повышены в периферической крови пациентов с САПР по сравнению с нормой, и что рецепторы цитокинов на поверхности мононуклеарных клеток, инфильтрирующих очаги поражения, повышены у пациентов с САПР, мы предполагаем, что это может быть связано с тем, что повышение ИЛ-12 стимулируется после повышения ИФН-γ.
Экспрессия белков апоптоза в кератиноцитах
Ультрафиолетовое облучение играет важную роль в патогенезе CAD, поскольку оно также может вызывать повреждение кератиноцитов, образование пиримидиновых димеров и развитие опухолей кожи. Апоптоз играет важную роль в поддержании стабильности самих клеток и нормального функционирования иммунной системы. Аномальная экспрессия апоптотических белков тесно связана с опухолевым генезом. Апоптоз индуцируется экзогенными и эндогенными путями, первый представлен Fas-опосредованным апоптозом, а второй контролируется семейством Bcl-2.
Нормальные кератиноциты в основном не экспрессируют Fas антигены, тогда как при некоторых кожных заболеваниях с патологическими проявлениями неспецифического воспаления, таких как: контактный дерматит и хроническая экзема, высыпания сильно экспрессируют Fas антигены, тогда как Bcl-2 и Bcl-xl связаны с некоторыми воспалительно-пролиферативными заболеваниями, такими как псориаз. В нашем исследовании экспрессия Fas и Bcl-2 в эпидермисе CAD существенно не отличалась от нормального контроля; экспрессия Bcl-xl и Fasl, особенно в верхнем шиповатом слое, зернистом слое и роговом слое, существенно отличалась от нормального контроля.
Fas/Fasl — это мембранная белковая молекула, которая индуцирует апоптоз, а связывание Fas и Fasl индуцирует апоптоз в клетках, где находится белок Fas. Нормальные кератиноциты были слабо положительными в отношении экспрессии Fas и Fasl и в основном экспрессировались в верхнем корешковом слое, зернистом слое и роговом слое. Наше исследование показало, что экспрессия Fasl была выше нормы как в роговом слое, так и в роговом слое, в то время как экспрессия Fas существенно не отличалась. Это совпадает с результатами предыдущих исследований. Мы предполагаем, что на ранних стадиях заболевания высокая экспрессия Fasl без значительных изменений экспрессии Fas приводит к тому, что клетки не могут нормально апоптозироваться, вызывая чрезмерную пролиферацию кератиноцитов.
В отличие от этого, наше предыдущее исследование показало, что экспрессия Fas постепенно увеличивалась по мере прогрессирования заболевания, и то же самое наблюдалось в исследованиях псориаза, предположительно предотвращая злокачественную пролиферацию кератиноцитов из-за экспрессии как Fas, так и Fasl кератинообразующими клетками.
Bcl-2 и Bcl-xl являются членами семейства белков Bcl-2, ингибирующих апоптоз. Bcl-2 наиболее сильно экспрессируется в кератинообразующих клетках нормальной кожи в базальном слое эпидермиса и становится все менее экспрессированным по мере дифференциации клеток. Он едва различим в роговом слое кожи. Напротив, Bcl-xl наиболее сильно экспрессировался в наружном слое эпидермиса, а не в базальном слое, что позволяет предположить, что Bcl-xl и Bcl-2 контролируют рост и апоптоз клеток, соответственно, на разных стадиях дифференциации во время пролиферации и дифференциации кератиноцитов.
Наше исследование показало, что экспрессия Bcl-2 в CAD существенно не отличалась от нормального контроля, в то время как экспрессия Bcl-xl, особенно в верхнем шиповатом слое, значительно отличалась от нормального контроля, что также наблюдается в исследованиях некоторых воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз. чрезмерная пролиферация кератиноцитов. Сверхэкспрессия Bcl-xl также увеличивает экспрессию класса цитокинов в Т-клетках, таких как IFN-γ.
На основании данных литературы в сочетании с результатами нашего исследования мы пришли к выводу, что существует взаимосвязь между дисбалансом в экспрессии субпопуляций Т-клеток и развитием и прогрессированием САПР, и что преобладает сверхэкспрессия Тс1 клеток. Ассоциация между аномальной экспрессией апоптотических белков и патогенезом CAD требует дальнейшего изучения.