Эпидемиология: хронический панкреатит (хронический панкреатит, ХП) — это необратимый патологический процесс, вызванный различными причинами хронического прогрессирующего воспаления, разрушения и фиброза панкреатических альвеол, панкреатических протоков, часто сопровождающийся кальцификацией тканей, псевдокистами и уменьшением или атрофией островковых клеток, а также повреждением эндокринной и экзокринной функций поджелудочной железы. средний возраст начала ХП — 48 лет, больше мужчин, чем женщин. Причиной ЦП в Китае на первом месте стоит билиарный, составляющий 47-65%; за ним следуют идиопатический, алкогольный, генетический и другие заболевания, а в последние годы растет алкогольный ЦП.
Патогенез: Большинство экспертов считают, что ХП является результатом кумулятивного эффекта повторяющихся эпизодов острого интерстициального панкреатита или геморрагического некротизирующего панкреатита, и что интерстициальный фиброз, повреждение тканей, некроз и атрофия являются непрерывным хроническим процессом. Также считается, что ЦП сам по себе является первичным заболеванием и что в процессе его развития могут возникать множественные эпизоды острого панкреатита. Патологические изменения при ЦП продолжаются после устранения причины и связаны с аутоиммунной реакцией. 10-30% случаев ЦП не могут быть связаны с определенной причиной и называются идиопатическим ЦП [1].
Недавние исследования показали наличие мутаций в генах катионного трипсиногена (PRSS1), ингибитора сериновой протеазы Казала 1-го типа (SPINK1) и регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) у пациентов с ЦП. Мутация CFTR увеличивает выработку цитокинов в альвеолярных клетках поджелудочной железы, что приводит к переходу от апоптоза к некрозу. Новая мутация PRSS1, V39A, также вовлечена в патогенез ЦП. Также было продемонстрировано наличие статуса носителя гена муковисцидоза у пациентов с идиопатическим ЦП [2].
Клиническая картина: Типичные случаи ХП могут проявляться пентадой симптомов: боль в эпигастральной области, кальцификация поджелудочной железы, псевдокисты поджелудочной железы, сахарный диабет и стеаторея, часто клинически характеризующиеся одним или некоторыми из этих симптомов. Реже встречаются некроз подкожного жира, некроз костномозгового жира, склероз подкожной клетчатки, боль в костях и асептический некроз головки бедренной кости. Около 4% пациентов имеют осложнения рака поджелудочной железы в течение 20 лет. При физикальном обследовании может наблюдаться боль в эпигастральной области, напряжение мышц живота, может быть обнаружено образование.
В начале заболевания патологические изменения включают увеличение поджелудочной железы вследствие отека, жирового некроза и кровоизлияния, разрушение железы и замещение ее фиброзом, расширение панкреатических протоков и наличие камней в протоках. В фазе покоя брюшина, покрывающая поджелудочную железу, утолщена и непрозрачна, с узелковой поверхностью и приподнятыми белыми точками, что указывает на предшествующий жировой некроз. На поздних стадиях вся поджелудочная железа становится тонкой и твердой с крупными фиброидными рубцами и отложениями кальция, могут возникать псевдокисты различных размеров, расширение панкреатического протока и образование камней в панкреатическом протоке.
Диагностика и лечение: Обычная биопсия ткани поджелудочной железы часто труднодостижима, а абдоминальное УЗИ и КТ имеют низкую частоту обнаружения поражений ткани поджелудочной железы и легких аномалий панкреатического протока. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) хорошо показывает поражения панкреатического протока и считается золотым стандартом клинической диагностики ХП, но она не может оценить аномалии паренхимы поджелудочной железы.
Чувствительность и специфичность ЭУС, которая имеет высокое разрешение и отражает как паренхиму поджелудочной железы, так и аномалии панкреатических протоков, составляют 95,1% и 64,4% соответственно. Распространенными аномалиями главного панкреатического протока являются стеноз, расширение просвета, неравномерность, увеличение боковой стенки и эхогенность боковой стенки. Наиболее часто используемыми тестами для оценки экзокринной функции поджелудочной железы в Китае являются тест на панкреатический пептид в моче и тест на эластин в кале.
Диагностические критерии ЦП, разработанные Китайской медицинской ассоциацией в 2005 году, включают следующие четыре пункта в качестве основной базы.
① Типичные клинические проявления (боль в животе, симптомы панкреатической экзокринной недостаточности);
(ii) Патологическое исследование для подтверждения;
(iii) Визуализация панкреатобилиарных проявлений CP;
④лабораторное обследование проявлений панкреатической экзокринной недостаточности.
① необходимо для диагностики.
Положительный ② может подтвердить диагноз.
① + ③ может в основном подтвердить диагноз.
①+④ — подозреваемые пациенты.
CP трудно полностью вылечить. Внутреннее лечение включает в себя контроль диеты, строгое воздержание от алкоголя, нутритивную поддержку, замену панкреатических ферментов, симптоматическое лечение и контроль осложнений. Если внутреннее лечение неэффективно в течение 3-6 месяцев, рекомендуется хирургическое вмешательство, чтобы снять обструкцию протока поджелудочной железы, облегчить боль и обеспечить беспрепятственный отток панкреатического сока и желчи. Трансэндоскопическое вмешательство — это прогресс и тенденция развития лечения CP, которое является безопасным и надежным и частично заменило хирургию.
Характеристика боли при хроническом панкреатите
60-100% пациентов с ЦП жалуются на боли в животе. Боль делится на два типа, А и В, на долю каждого из которых приходится около 50%. Первая — рецидивирующая прерывистая боль, предполагающая острый приступ ХП; вторая — постоянная, прогрессивно усиливающаяся и кластероподобная боль. степень боли при ХП — очень сильная, сверлящая или тупая боль, часто в левой верхней части живота или эпигастрии, вокруг пупка, может распространяться на спину, двусторонние четверти ребер, переднюю часть грудной клетки, лопатку и другие места. Она начинается с болей в животе, продолжающихся от нескольких часов до нескольких дней, и становится более частой и продолжительной по мере прогрессирования заболевания.
Боль в животе часто сопровождается тошнотой и рвотой, но боль не снимается рвотой. Переедание, особенно высокожировая, высокобелковая диета, и употребление алкоголя часто провоцируют сильные приступы боли в животе. Нагрузка, по-видимому, усиливает боль в животе. Приступы боли в животе могут также сопровождаться лихорадкой или желтухой. Периодические эпизоды могут протекать бессимптомно или проявляться только несварением желудка. Боль в животе может в некоторой степени ослабевать в положении сидя, наклонившись вперед, согнув колени или лежа, и усиливаться в положении лежа. Общие анальгетики не эффективны при болях в животе.
Механизмы боли при хроническом панкреатите
Возбуждение нервных клеток в поджелудочной железе не воспринимается в нормальных условиях, а ноцицептивные потенциалы действия генерируются только при наличии аномального или очень сильного раздражителя. Болевые сигналы могут передаваться по периферическим нервам, таким как висцеральный, блуждающий, спинномозговой и френический нервы. Висцеральный нерв является наиболее важным нервом для передачи панкреатической боли, а спинномозговой нерв, по-видимому, способен воспринимать боль в спине, вызванную воспалением, которое вышло за пределы нормального диапазона поджелудочной железы. Боль в животе может также передаваться эстафетно через дорсальный тракт спинного мозга, таламический тракт спинного мозга.Механизмы, посредством которых возникает боль при CP, могут включать следующее.
Интрадуктальная гипертензия и/или интрапанкреатическая паренхимальная гипертензия вследствие камней или стеноза панкреатического протока (синдром септального компартмента). Повышенное давление в поджелудочной железе может мешать нервам, влиять на кровоток, изменять местный pH и вызывать местное задержание вредных веществ, активируя потенциалы действия. Боль также может быть вызвана заболеваниями желчевыводящих путей, такими как холецистит и желчнокаменная болезнь. Однако некоторые исследования подтвердили, что внутрипанкреатическое давление в протоках и общем желчном протоке не коррелирует со степенью абдоминальной боли; только панкреатическая паренхимальная гипертензия коррелирует со степенью боли.
Панкреатит-ассоциированный неврит: дегенерация, некроз и фиброз паренхимы поджелудочной железы, сужение зоны иннервации, утолщение и отек нервных волокон, инвазия воспалительными клетками. Оболочка нерва нарушается, и нервные волокна теряют свой барьер для вредных веществ, таких как ферменты поджелудочной железы и кинины, что делает их уязвимыми для раздражения и вызывает боль. Однако трудно подтвердить корреляцию между нестерпимой болью и морфологическими изменениями в поджелудочной железе с помощью грубых изменений в поджелудочной железе, гистоморфологии и визуализации.
Увеличение выработки нейротрансмиттеров, которые способствуют развитию и усилению воспаления и вызывают боль, было заметно по фактору роста поджелудочного нерва, пептиду, связанному с геном кальцитонина, и веществу Р в дорсальном корешковом ганглии, получающем чувствительность поджелудочной железы у крыс с ХП, а продукты дегрануляции тучных клеток в поджелудочной железе пациентов с ХП с болевыми симптомами были в 3,5 раза выше, чем у нормальных пациентов.
Уровень антиоксидантов в крови пациентов с алкогольным ЦП значительно ниже, что позволяет предположить, что свободные радикалы опосредуют патологический процесс. Дисбаланс в производстве и утилизации реактивных форм кислорода из-за курения и вредных химических веществ приводит к повреждению альвеолярной ткани поджелудочной железы, а снижение потребления и дефицит некоторых микроэлементов (витамин Е, марганец, магний, холин, рибофлавин, медь, сера и т.д.) в организме также усугубляют повреждение окислительным стрессом и могут быть связаны с возникновением боли.
Повышение центральной чувствительности и ноцицептивная сенсибилизация: При повреждении нервов CP, особенно когда оно сопровождается хроническим воспалением, сильные и постоянные висцеральные травмирующие сенсорные сигналы в центральную нервную систему могут привести к значительному повышению центральной ноцицептивной чувствительности и активировать уязвимость ствола мозга к заднему рогу спинного мозга, вызывая необратимые изменения в центральной системе обработки болевых сигналов, что в свою очередь приводит к спонтанной центральной нейропатической боли. При этой боли отсутствует чувствительность в ответ на лечение морфином и разрушение висцерального сплетения.
Контроль боли при хроническом панкреатите
При ХП боль сначала рассматривается для медикаментозного лечения и не проходит до рассмотрения таких мер, как блокада нервов и деструктивная эксцизия, эндоскопическая литотрипсия, дренаж и установка стента, а затем хирургическая декомпрессия, дренаж и резекция поджелудочной железы. Исследование не выявило разницы в долгосрочном исходе между хирургическим и медикаментозным лечением, что может быть связано с естественным эффектом «разжигания болезни». Авторы по-прежнему считают, что операция является эффективным методом лечения пациентов с ЦП, которые не прошли медикаментозное и эндоскопическое лечение, и что операция необходима примерно 15-20% пациентов с ЦП с псевдокистами, такими как инфекции, разрывы и кровотечения.
1. эндоскопическое лечение: боль при ХП тесно связана с хроническим патологическим процессом, и строгое воздержание от алкоголя необходимо для всех других методов лечения. Слабые и умеренные боли в той или иной степени могут быть облегчены с помощью общей медикаментозной терапии, такой как спазмолитики, препараты пищеварительных ферментов, анальгетики и производные ингибитора роста [26]. Ингибирование секреции желудочной кислоты усиливает ингибирующий эффект экзогенных панкреатических ферментов на панкреатическую секрецию и облегчает клинические симптомы; препараты панкреатических ферментов в высоких дозах, которые регулируют экзокринную функцию поджелудочной железы по принципу отрицательной обратной связи, также могут эффективно облегчить боль.
В нормальных условиях холецистокинин-рилизинг пептид (CCK-RP) в двенадцатиперстной кишке разрушается протеазой поджелудочной железы, но у пациентов с ХП секреция поджелудочной железы недостаточна, а повышенная секреция поджелудочной железы из-за усиления активности CCK увеличивает внутрипанкреатическое протоковое давление и усиливает абдоминальную боль. 600 мг/день антагониста рецепторов CCK клоглюмида может эффективно облегчить боль при ХП. Экзогенные антиоксиданты, такие как диметилсульфоксид и аллопуринол, могут в некоторой степени облегчить боль или уменьшить количество анальгетика.
2. Эндоскопическое лечение: При повторяющихся острых эпизодах неустранимой боли, несмотря на соответствующие условия жизни и медицинское лечение, особенно при значительно повышенном внутрипанкреатическом давлении, многие ученые выступают за раннюю хирургическую декомпрессию, чтобы остановить или обратить вспять развитие заболевания, улучшить прогрессирующую потерю эндокринных и экзокринных функций и облегчить боль. Только с помощью эндоскопической декомпрессии примерно 2/3 пациентов с ЦП могут достичь полного или базового долгосрочного облегчения боли.
Эндоскопическое лечение является менее инвазивным и менее болезненным и в настоящее время является популярным методом лечения ХП. Целью эндоскопического лечения ХП является облегчение обструкции панкреатического протока, снятие боли и остановка прогрессирования ХП. Ретроградное дренирование желчных протоков с помощью эндоскопии может разблокировать дренаж желчных протоков и облегчить застой желчи и холангит. Внутреннее дренирование поджелудочной железы Пациентов со стенозом панкреатического протока с проксимальной дилатацией можно лечить только с помощью баллона или расширяющего катетера. Эндоскопическая панкреатическая сфинктеротомия (ЭПС) обычно выполняется одновременно с билиарной сфинктеротомией, но может также выполняться с помощью зонда или баллонной дилатации, назопанкреатического дренажа (ЭНПД), стентирования панкреатического протока, дренирования псевдокист и удаления белковых эмболов или камней. Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия перед удалением камней может улучшить показатели удаления камней. Немедленное клиническое улучшение было зарегистрировано у 60 из 70 пациентов ЦП с ЭПС. Успех удаления камней при литотрипсии составил 71,9%, а улучшение симптомов — 67,7%. Ультразвуковая эндоскопическая пункция и дренирование панкреатических псевдокист, сдавливающих ткани, может быть выполнена с хорошими результатами путем введения содержимого кисты в желудок или двенадцатиперстную или тощую кишку.
Стент из полимолочной кислоты и сульфата бария (PLA-BaSO4) является биодеградируемым стентом, и исследования на животных моделях CP показали, что стент полностью деградирует только через 3 месяца после установки без токсичных побочных эффектов. Установка временных стентов в рамках эндоскопического лечения пациентов с ЦП имеет высокий технический и долгосрочный клинический успех, и значительное число пациентов не требуют вторичного лечения. Некоторые ученые также блокировали панкреатический проток путем эндоскопического введения склерозирующих веществ или акрилового геля в панкреатический проток, вызывая атрофию экзокринной функции поджелудочной железы и сохраняя эндокринную функцию, что позволяет достичь обезболивающего эффекта, но существует недостаток сравнительных данных о долгосрочных эффектах.
3. Хирургическое лечение: Основная цель операции — купирование боли, при этом воздействие на эндокринную и экзокринную функции поджелудочной железы должно быть сведено к минимуму. Нормальный диапазон диаметра панкреатического протока составляет 4-5 мм. Диаметр панкреатического протока более 7 мм считается типичным показанием для дренирования у пациентов с ХП, в то время как так называемый «малый панкреатический проток» диаметром менее 3 мм должен рассматриваться для резекции поджелудочной железы. Существует три основных типа операций: коррекция аномальной анатомии, панкреатэктомия и денервация. Было высказано предположение, что после панкреатико-еюностомии значительно увеличивается экзокринная недостаточность поджелудочной железы, поэтому агрессивная ранняя декомпрессия нецелесообразна с точки зрения сохранения функции поджелудочной железы.
Yekebas et al. выполнили переднюю «продольную V-образную резекцию» поджелудочной железы с главным панкреатическим протоком в качестве цели дренирования у 41 пациента с малыми панкреатическими протоками, и изображения показали удовлетворительное послеоперационное дренирование без внутрибольничных смертей. Летальных исходов не было, а частота осложнений в течение 30 дней после операции составила 19,6%. Общий индекс качества жизни пациентов улучшился на 37,5 — 80%, а оценка боли снизилась на 95%. Диабет развился в 16 случаях (43%), а экзокринная функция поджелудочной железы была хорошо сохранена в 29 случаях (78%).
У небольшой части пациентов с ЦП развивается рак поджелудочной железы, поэтому резекция поджелудочной железы может быть рассмотрена для тех, кто испытывает непрекращающуюся боль. Частота облегчения боли после резекции образования поджелудочной железы (от 3 месяцев до 11 лет) составила 80%, что выше, чем при использовании только дренажа (67%), а процедура Уиппла продемонстрировала более высокий процент успеха. Пациентам с ХП без дилатации панкреатического протока в большинстве случаев требуется удаление большей части поджелудочной железы, включая головку, при этом уровень обезболивания составляет 70-80%, однако эта процедура является крайне неприятной, а диабет и хроническая панкреатическая экзокринная недостаточность являются распространенными осложнениями. Дуоденум-сохраняющая резекция головки поджелудочной железы (DPRHP, процедура Бегера) постепенно заменила пилорус-сохраняющую резекцию головки поджелудочной железы в лечении болезненного ХП, с частотой успеха 75-80% и хорошими результатами у пациентов с локальным воспалительным увеличением головки поджелудочной железы и плохими долгосрочными результатами у пациентов без увеличения.
Хотя тотальная панкреатэктомия устраняет основу боли, вызванной поджелудочной железой, смертность высока (5%), и после операции трудно контролировать эндокринную и экзокринную секрецию. Она подходит только для семейного панкреатита и заболеваний мелких протоков с атрофией и кальцификацией поджелудочной железы, а лечение распространенного ХП должно быть очень осторожным.
Для пациентов с ХП без дилатации панкреатического протока, но с болью, Такешиса Хирагаока разработал тотальную резекцию панкреатического сплетения с сохранением поджелудочной железы. Чувствительные нервы и симпатические постганглионарные волокна, иннервирующие поджелудочную железу, были полностью диссоциированы в непосредственной близости от поджелудочной железы, и поджелудочная железа была полностью освобождена за брюшиной, так что поджелудочная железа была связана с брюшной полостью только желчным протоком, воротной веной, гастродуоденальной и нижней брыжеечной венами, в результате чего четыре пациента перенесли операцию в В результате четыре пациента, перенесшие процедуру, полностью избавились от боли в течение периода от 2 до 9,4 лет и не имели значительных осложнений со стороны внепанкреатических органов или эндокринных осложнений со стороны поджелудочной железы. Спленопанкреатический лоскут — это денервированная процедура, при которой головка поджелудочной железы удаляется, а хвост тела иссекается из панкреатического ложа для достижения денервированного эффекта. Хвост тела поджелудочной железы прикрепляется к селезенке через селезеночную верхушку в виде лоскута, и к лоскуту анастомозируются желчные коллатерали Roux-Y. Эта процедура подходит для пациентов, у которых поражение ограничено головкой поджелудочной железы, а диаметр панкреатического протока небольшой, что позволяет сохранить связь между поджелудочной железой и соответствующими органами брюшной полости.
4, анальгетическая специальная терапия: применение анальгетических препаратов обычно делится на три этапа: на первом исследуются ненаркотические анальгетики, такие как ацетаминофен, на втором этапе выбираются различной силы наркотические анальгетики. На втором этапе используются наркотические анальгетики различной силы. Кодин может вызвать спазм сфинктера Одди и усугубить обструкцию панкреатического протока, как и морфин, а трамадол, безусловно, эффективен и имеет мало побочных эффектов, поэтому его следует предпочесть. Другие анальгетики, такие как преднизолон и гидробромид гиперикума, также могут использоваться или чередоваться. На третьем этапе для пациентов с сильными болями в животе используются различные лекарственные формы и дозы опиоидных агонистов μ-рецепторов (морфин, фентанил, метадон и т.д.), при этом целесообразно использовать наименьшую эффективную дозу. Морфиноподобные препараты длительного действия с пролонгированным высвобождением помогают уменьшить лекарственную зависимость, в то время как быстродействующие однократные инъекции, особенно петидин внутримышечно, нецелесообразны для обезболивания при ХП.
Агонисты опиоидных κ-рецепторов специфически подавляют висцеральные первичные афферентные импульсы и облегчают боль висцерального происхождения, не вызывая сильных запоров, седации, рвоты и угнетения дыхания. Единственным агонистом κ-рецепторов, представленным в настоящее время на рынке, является оксикодон гидрохлорид, однако систематических исследований его применения для контроля ЦП не проводилось. Анальгетики сами по себе могут не обеспечить удовлетворительной анальгезии у большинства пациентов, но сочетание седативных средств (транквилизаторов) и спазмолитиков (белладонна, атропин, скополамин), как правило, может улучшить обезболивание. Наркотические седативные средства, вызывающие привыкание, следует использовать экономно,
Дозу следует уменьшить или прекратить прием препарата, как только симптомы утихнут.
В случаях сильной боли, которую трудно снять, для обезболивания можно использовать инъекции местного анестетика в сплетение. Пациента укладывают в лежачее положение и под рентгеновским или компьютерным наведением делают пункцию для достижения висцерального нерва у переднебоковой границы первого поясничного позвонка. Если обезболивающий эффект хороший, введите 25 мл 50% этанола или 10 мл безводного этанола для достижения длительной анальгезии. Этот метод лечения чреват развитием постуральной гипертензии, поэтому пациент должен лежать в горизонтальном положении в течение 24 часов после лечения. Этаноловая блокада вентрального сплетения эффективна для кратковременной анальгезии, но она длится только около 2 месяцев и редко эффективна после 4 месяцев, а дальнейшие этаноловые блокады часто неэффективны.
У крыс с дорсальным неврологическим дефицитом способность нейронов таламуса реагировать на расширение двенадцатиперстной кишки была снижена; дорсальный неврологический дефицит снижал электрические сигналы в таламусе, а поведенческий ответ поджелудочной железы на болевую стимуляцию брадикинином был снижен. Вышеприведенные исследования показывают, что болевые сообщения от поджелудочной железы передаются в основном через спинной нерв. Поэтому представляется возможным, что прерывание спинного нервного проводящего пути может быть эффективным для облегчения боли в поджелудочной железе. Имеются также единичные сообщения об удовлетворительных результатах применения региональной электростимуляции периферических нервов для купирования труднопреодолимой абдоминальной боли.
Сообщалось, что ультразвуковые эндоскопические блокады брюшного сплетения этанолом значительно эффективнее, чем блокады, проводимые с помощью КТ, для обезболивания. Люмпэктомия висцеральных нервов и разрушение абдоминальных ганглиев является простым и легким методом борьбы с абдоминальной болью CP с небольшим количеством осложнений и заслуживает продвижения. Для обезболивания можно также попробовать использовать паравертебральные симпатические нервные блокады или эпидуральную анестезию. Было продемонстрировано, что чрескожная чреспищеводная радиочастотная абляция висцеральных нервов также может обеспечить эффективную анальгезию с небольшим количеством побочных эффектов и подходит для ослабленных пациентов. Степень интактности резекции тесно связана с обезболивающим эффектом.