Заболеваемость ЦТД у детей и подростков низкая и сильно варьируется в зависимости от возраста и пола: заболеваемость ЦТД у людей в возрасте до 10 лет, 10-14 лет и 15-18 лет составляет 1 на 1 миллион, 1 на 2 миллиона и 1 на 75 000 соответственно; в последние годы заболеваемость увеличивается из года в год, ежегодный прирост составляет примерно 1,1%. РТК у детей и подростков в основном включает папиллярные и фолликулярные карциномы эпителиального происхождения.
От 40 до 90 процентов детей с РТК имеют метастазы в лимфатических узлах на момент постановки диагноза, 20-30 процентов имеют метастазы в легких, а мультифокальные метастазы встречаются чаще, чем у взрослых. Хирургическая резекция РТК у детей и подростков с последующей терапией 131 I эффективна для снижения риска рецидива. Большинство детей с ДТК имеют хорошо дифференцированную опухолевую патологию и чувствительны к лечению 131 I, а 30-летняя выживаемость для детей с метастазами по-прежнему составляет 90-99%.
1. факторы риска ДТК у детей и подростков
Факторы предрасположенности к ЦТД у детей и подростков неясны. Анамнез низкодозного внешнего облучения головы и шеи был определен как фактор риска развития РТК. Частота возникновения РТК у детей, облученных малыми дозами до 30 Гр, линейно возрастает с увеличением полученной дозы; после 20 лет риск возникновения РТК при облучении малыми дозами значительно снижается. Недавние исследования подтвердили, что частота рака щитовидной железы у детей, проходящих томографию зубной поверхности по поводу различных стоматологических заболеваний, увеличивается почти в два раза.
Brignardello et al. сообщили о более высокой частоте возникновения ДТК у детей со злокачественными опухолями (например, лимфомой), получавших облучение головы и шеи, с латентным периодом 5-20 лет. Автор предлагает регулярно проводить УЗИ щитовидной железы через 5 лет после лучевой терапии, и если узлы в щитовидной железе не обнаружены, то в дальнейшем их следует проверять ежегодно.
Было установлено, что ДТК у детей и подростков имеет тенденцию к семейному течению. Если в семейном анамнезе имеется явный рак щитовидной железы, УЗИ щитовидной железы следует проводить ежегодно или каждые 2 года после 8-летнего возраста для раннего выявления поражения. Кроме того, некоторые редкие генетические синдромы были связаны с развитием рака щитовидной железы. В литературе сообщалось, что синдром Кауденса, аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене PTEN, тесно связан с развитием мальформационных опухолей слизистой оболочки и ДТК.
Синдром Гарднера (семейный колоректальный полипоз) — это аутосомно-доминантное заболевание, связанное с множественными полипами в кишечнике и различными злокачественными опухолями, включая РТК, вызванное мутациями в гене APC, расположенном на хромосоме 5q21. Также было высказано предположение, что врожденный гипотиреоз (гипотиреоз), обусловленный мутациями в гене ТПО, может быть связан с развитием узлового зоба и ЦТЗ.
2. оценка узловых образований щитовидной железы у детей и подростков
Распространенность узлов щитовидной железы у детей и подростков составляет 7,04% (диагностируется с помощью УЗИ), при этом множественные узлы составляют 66,7% случаев, а соотношение мужчин и женщин — 1:1,4. Оценка узлов щитовидной железы у детей и подростков в основном такая же, как и у взрослых пациентов, и включает сбор анамнеза, физикальное обследование, лабораторные тесты, визуализацию и тонкоигольную аспирационную биопсию (FNAB). аспирационная биопсия (ФНАБ).
Если при пальпации обнаружен узел щитовидной железы, следует измерить уровень тиреотропного гормона и TSH в сыворотке крови и провести УЗИ шеи. Если уровень ТТГ у ребенка ниже нормы, следует провести визуализацию щитовидной железы с помощью нуклидов, чтобы определить, является ли узел автономным функциональным узлом щитовидной железы. Частота злокачественных новообразований в узлах щитовидной железы у детей и подростков может достигать 30%, а «горячие узлы» при ядерной визуализации относятся к группе риска злокачественности и должны быть подвергнуты дальнейшей оценке.
Признаки злокачественности при ультразвуковой визуализации узлов щитовидной железы включают микрокальцификаты, нечетко очерченные узлы и неравномерную внутреннюю эхогенность. УЗИ шеи может быть использовано для точного определения местонахождения узла, а также для выявления любых отклонений в лимфатических узлах в различных областях. Однако только ультразвуковое исследование не может точно дифференцировать доброкачественные и злокачественные узлы щитовидной железы у детей и подростков, поэтому при необходимости следует проводить ФНАБ. 86,0%-100,0% чувствительности и 65,6%-90,0% специфичности ФНАБ для диагностики рака щитовидной железы у детей и подростков близки к таковым у взрослых пациентов.
Если цитологические характеристики образца атипичны, диагностика ФНАБ становится более сложной, поэтому необходимо повторное УЗИ и ФНАБ в течение 3-6 месяцев после первоначальной ФНАБ. Последние рекомендации Американской тиреоидной ассоциации (АТА) рекомендуют ФНАБ при узлах щитовидной железы диаметром более 1,0 см у взрослых, но неубедительны для детей и подростков. ФНКБ с ультразвуковым наведением эффективна для повышения чувствительности диагностики.
3. стадирование рака щитовидной железы у детей и подростков
Руководство АТА рекомендует использовать критерии классификации AJCC для клинического стадирования опухолей. Однако, согласно этому методу, пациенты в возрасте до 45 лет считаются имеющими I стадию, если у них нет отдаленных метастазов, и II стадию, если у них есть отдаленные метастазы, независимо от размера опухоли, местной инвазии и метастазов в лимфатических узлах. Этот метод очень ценен для оценки прогноза ДТК у взрослых, но частота рецидивов ДТК у детей и подростков высока, а смертность низкая, и простая классификация стадии опухоли как I или II не может отразить риск рецидива опухоли и направить выбор плана лечения.
Для оценки риска рецидива у детей и подростков с РЩЖ более значимым является комбинированный показатель метастазов, возраста, полноты резекции, экстратиреоидной инвазии и размера опухоли (MACIS), но только для пациентов с папиллярной карциномой. Оценка. Факторы низкого риска РЩЖ у детей и подростков включают диаметр опухоли <1,0 см, локализацию опухоли в щитовидной железе и отсутствие метастазов в лимфатических узлах. Хотя у большинства детей с ДТК нет факторов риска ДТК, предусмотренных рекомендациями АТА для взрослых: местные или отдаленные метастазы; видимая остаточная опухолевая ткань; инвазия опухоли в местные тканевые структуры; гистологические типы, склонные к инвазивному метастазированию (высокостолбчатый тип клеток и т.д.), данные свидетельствуют о том, что у детей, которым не была проведена тотальная тиреоидэктомия и терапия 131I, частота рецидивов опухоли может составлять 20-30%, и поэтому их не принято считать детьми низкого риска. Поэтому дети с ДТК, как правило, не относятся к пациентам с низким риском. 4. Выбор хирургической процедуры Предоперационная оценка ребенка с ДТК должна включать детальное физикальное обследование шеи (особенно щитовидной железы), уровня гормонов щитовидной железы и состояния дыхательных путей. Состояние голосовых связок также должно быть оценено, если есть вовлечение голосовых связок или если у ребенка есть история предыдущей операции на шее. УЗИ шеи с высоким разрешением (7,5 МГц или выше) дает более точное представление о размере, количестве, расположении и морфологии узлов в щитовидной железе, а также центральных и боковых шейных лимфатических узлов. Лимфатические узлы шеи принято делить на шесть отделов (зоны I-VI), причем лимфатические узлы зоны VI (т.е. центральной зоны) являются наиболее распространенным местом метастазирования. Определенное зонирование метастатических лимфатических узлов необходимо для оценки степени инвазии опухоли, определения клинического стадирования и принятия решения о вариантах хирургического вмешательства. Процедуры ДТК у детей и подростков включают тотальную (субтотальную) тиреоидэктомию, субтотальную тиреоидэктомию и лобэктомию. Тотальная (почти тотальная) тиреоидэктомия снижает вероятность рецидива опухоли и повторной операции, облегчает точное послеоперационное стадирование и мониторинг рецидива и метастазирования опухоли, а также облегчает послеоперационную терапию 131I. Субтотальная тиреоидэктомия с большей вероятностью защищает функцию паращитовидных желез, значительно снижает частоту бокового повреждения возвратного гортанного нерва и уменьшает дозу послеоперационной заместительной терапии тироксином. Лобэктомия может пропустить микроскопические поражения в контралатеральной доле и не облегчить послеоперационную терапию 131I. Некоторые исследования показали, что чем младше ребенок с ДТК, перенесший тотальную тиреоидэктомию, тем выше частота послеоперационных побочных эффектов: 22%, 15% и 11% детей с ДТК в возрасте <6, 7-12 и 13-17 лет соответственно. Ряд клинических исследований прогноза детей и подростков с ДТК продемонстрировали более высокую частоту рецидивов опухоли после лобэктомии по сравнению с тотальной тиреоидэктомией. Так, Hay et al. продемонстрировали 30% частоту рецидивов после лобэктомии по сравнению с 12% после тотальной тиреоидэктомии у детей и подростков с ДТК. Комбинированные метастазы в лимфатические узлы чаще встречаются при РТК. Чем обширнее инвазия в местные лимфатические узлы, тем выше риск отдаленных метастазов. Рутинная диссекция лимфатических узлов в центральной области и селективная ипсилатеральная или контралатеральная диссекция шейных лимфатических узлов могут увеличить риск кровотечения, повреждения паращитовидной железы и гортанного нерва. Поэтому, по моему мнению, тотальная (почти тотальная) тиреоидэктомия и иссечение центрального лимфатического узла является рекомендуемой процедурой для большинства детей с ДТК, а селективное иссечение ипсилатерального или контралатерального шейного лимфатического узла должно выполняться только у детей с предоперационной визуализацией или FNAB-подтверждением метастазов в лимфатических узлах. 5. терапия 131I и подавление левотироксином 131I используется для лечения ЦТД уже более 60 лет, и его длительное клиническое применение доказало это. (1) Лечение 131I может снизить риск рецидива РТК и улучшить прогноз пациентов. (2) Очистка остаточной ткани щитовидной железы от 131I может снизить частоту рецидивов или метастазирования РЩЖ. (3) Чрезмерные кумулятивные дозы лечения, например, более 29,6 ГБк, могут повысить риск развития оставшихся злокачественных опухолей. (4) Эффективность лечения 131I связана с такими факторами, как биологическое поведение опухоли и доза радиации, полученная опухолевой тканью. Метастазы в лимфатических узлах DTC тесно связаны с рецидивом опухоли, отдаленным распространением и т.д. Лечение 131 I может эффективно снизить риск рецидива опухоли. Поскольку дети более чувствительны к ионизирующему излучению, чем взрослые, были проведены клинические исследования последствий лечения 131I у детей, дозы лечения 131I, а также краткосрочных и долгосрочных последствий лечения 131I. Chow и др. провели высокодозную терапию 131I у детей с диаметром опухоли >1 см, метастазами в лимфатические узлы, экстратиреоидной инвазией, послеоперационной остаточной опухолевой тканью и отдаленными метастазами. Частота рецидивов составила 42% в группе без лечения и только 6,3% в группе с лечением.
В 30-летнем клиническом исследовании Handkiewicz-Junak и др. проанализирована частота рецидивов in situ щитовидной железы и местных метастазов в лимфатические узлы у 235 детей с РЩЖ, из которых 174 (74%) после операции получили 131I: 74-111 МБк/кг по массе тела в возрасте до 12 лет и 2,55 МБк/кг в возрасте 12-18 лет без отдаленных метастазов. После 10 лет наблюдения частота рецидивов in situ в щитовидной железе и метастазов в лимфатические узлы составила 20% и 15% соответственно у детей, не получавших 131I, по сравнению с 1% и 4% у детей, получавших 131I.
Недавние исследования показали, что терапия высокими дозами 131I может повысить риск развития гематологических опухолей и других солидных вторых первичных злокачественных опухолей (СПЗО) с латентным периодом около 3 лет. Лечение 131I у пациентов с РТК низкого риска было связано с повышенным риском развития СПМ.
Некоторым взрослым пациентам с РЩЖ низкого риска может быть проведено лечение 131 I для удаления остаточной ткани щитовидной железы (так называемый клиренс ногтей) после операции, но это не всегда целесообразно для детей по следующим причинам.
(1) У детей и подростков вероятность рецидива или метастазирования опухоли выше, чем у взрослых.
(2) Положительный TgAb может помешать мониторингу Tg во время последующего наблюдения.
(3) Долгосрочное регулярное наблюдение у детей относительно сложнее.
(4) Соблюдение лекарственной терапии у детей относительно плохое, поэтому нельзя полагаться на долгосрочную терапию, подавляющую TSH, для предотвращения рецидива опухоли.
Доза 131I обычно составляет 3,7-7,4 ГБк, которая может быть скорректирована на 50-100 МБк/кг для детей младшего возраста. У детей с низким риском (т.е. опухоль < 1,0 см в диаметре, ограничена щитовидной железой, без метастазов в лимфатические узлы) после операции следует ввести 1,11 ГБк 131I, чтобы очистить ноготь, затем измерить уровень ТГ и регулярно проводить УЗИ. Если ТГ снова повышается, то следует рассмотреть возможность проведения повторной 131I-терапии. TSH играет определенную роль в стимулировании роста опухолей щитовидной железы. Проведение адекватной заместительной терапии левотироксином у детей с ДТК не только способствует росту и развитию детей и подростков, но и подавляет повышение TSH и эффективно снижает рецидивы ДТК. Для достижения полного подавления TSH длительное применение левотироксина у взрослых сверх физиологических потребностей может повлиять на минеральную плотность костной ткани и повысить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Детям требуются более высокие дозы левотироксина по сравнению со взрослыми, исходя из массы тела, поэтому прием чрезмерных доз левотироксина у детей может повлиять на рост и развитие и в дальнейшем сказаться на поведении и способности к обучению. Вопрос о субклиническом гипертиреозе (гипертиреозе) вследствие приема левотироксина при лечении детей с ДТК все еще изучается, и Baudin et al. рекомендовали подавлять ТТГ до уровня менее 0,1 мМЕ/л при начальном лечении детей с ДТК и корректировать до уровня менее 0,5 мМЕ/л после достижения клинической ремиссии. 6. последующие действия (1) После успешного очищения ногтей у пациентов с ТГ, если ТГ не обнаруживается в стимулированном ТТГ состоянии, можно считать, что пациент достиг клинического излечения, и в организме практически нет остаточных поражений. Если ТГ составляет 0,1- 2,0ug/L, примерно у 30% пациентов все еще имеются остаточные поражения и рекомендуется повторное УЗИ шеи; если ТГ составляет 2,0-10,0ug/L, существует высокая вероятность остаточных поражений в организме и необходимо повторить УЗИ шеи; если ТГ составляет более 10ug/L, необходимо повторить УЗИ шеи и КТ или МРТ шеи и грудной клетки. Уровень ТГ в стимулированном ТТГ состоянии хорошо коррелирует с уровнем ТГ в подавленном (или базальном) состоянии, когда последний составляет менее 0,1 мкг/л, а первый часто составляет менее 2,0 мкг/л. Поэтому уровень ТГ в подавленном состоянии можно отслеживать каждые шесть месяцев, чтобы выяснить, изменилась ли опухоль. Нет необходимости прекращать прием левотироксина или рекомбинантного человеческого TSH (rhTSH) до проведения анализа. Присутствие TgAb может мешать обнаружению Tg. Клинические исследования показали, что 20-80% детей с ДТК являются TgAb-позитивными или имеют сочетание аутоиммунного тиреоидита, поэтому трудно контролировать уровень Tg у детей с ДТК для оценки рецидива опухоли. Хотя TgAb может стать отрицательным после операции и лечения 131I, приблизительно 44% детей с РТК остаются TgAb положительными в течение 5 лет после успешного очищения ногтя. (2) УЗИ шеи: Пациенты с ДТК должны проходить повторное УЗИ шеи каждые шесть месяцев после операции для выявления остаточной ткани щитовидной железы и увеличенных лимфатических узлов. Это должно включать ложе щитовидной железы и лимфатические узлы во всех отделах шеи. Поскольку у детей чаще наблюдается воспалительное увеличение лимфатических узлов, рекомендуется повторять УЗИ шеи каждые 3 месяца для оценки возможных метастазов в лимфатические узлы. ФНКБ под контролем УЗИ следует рассмотреть, если при пальпации обнаруживаются неподвижные или увеличенные лимфатические узлы, особенно если они сопровождаются повышенным уровнем ТГ. (3) Визуализация всего тела в диагностической дозе 131 I. Диагностическая визуализация всего тела 131 I у детей и подростков должна проводиться после 74-185 МБк перорального 131 I. Она имеет большое значение для поиска отдаленных метастазов, например, метастазов легких, особенно если TgAb положителен и мешает обнаружению Tg. Большинство ученых считают, что после последнего лечения 131 I следует провести по крайней мере одну диагностическую дозу визуализации всего тела вместе со стимулированным уровнем ТГ для дальнейшего уточнения успешности очищения ногтей и определения отсутствия аномально концентрированных 131 I поражений в организме. (4) ПЭТ-изображение. У небольшого числа детей с ДТК опухолевые поражения не поглощают 131I, а у некоторых детей при рецидиве опухоли тест на Tg отрицательный, что затрудняет клиническое ведение и наблюдение. ПЭТ-изображение с 18F-ФДГ позволяет уточнить наличие остаточных поражений в организме, оценить и контролировать состояние. Однако, поскольку воспалительные лимфатические узлы и инцизионные гранулемы могут привести к ложноположительным ПЭТ-изображениям 18F-ФДГ, следует использовать другие анализы, такие как гистология и цитология, для дальнейшего уточнения, является ли положительное ПЭТ-изображение поражением ЦТК. 7. Outlook Несмотря на большое количество исследований, посвященных оценке, клиническому ведению и последующему наблюдению ДТК у детей и подростков, еще предстоит проделать определенную работу. (1) Дальнейшая оценка риска СПМ у детей с РТК разного возраста, получавших лечение высокими дозами 131 I. (2) Проанализировать дозу облучения всего тела и всех жизненно важных органов у детей с ДТК после лечения высокими дозами 131 I. (3) Принятие индивидуальных схем лечения 131 I для замены эмпирического дозирования и минимизации дозы облучения всего тела при стремлении к успешному лечению. (4) Генетические аномалии у детей с ДТК могут отличаться от таковых у взрослых с ДТК, поэтому генетические маркеры у детей с ДТК должны быть дополнительно определены для прогнозирования прогрессирования заболевания и т.д. (5) Разработать протоколы клинического стадирования, более подходящие для оценки риска рецидива и метастазирования у детей с РТК в соответствии с их клиническими характеристиками. (6) Оценить, оказывает ли длительное лечение левотироксином для подавления СТГ у детей с ДТК какое-либо влияние на их рост и развитие.