Патогенез остеосаркомы в настоящее время неясен, и в клинической практике обычно считается, что она связана с химическими веществами, вирусными инфекциями и радиоактивными веществами. Клинически в настоящее время считается, что это заболевание вызывается наследственностью или различными химическими, радиоактивными, вирусными и другими патогенными факторами, такими как наследственная ретинобластома, силикат бериллия цинка, длительное воздействие ионизирующего излучения, вирусная инфекция SV40 и т.д. Кроме того, некоторые доброкачественные заболевания костей могут перерождаться в остеосаркому, например болезнь Пейджета и остеохондрома. После воздействия различных болезнетворных факторов на нормальные клетки активируются протоонкогены, которые не могут восстановить поврежденную ДНК в процессе репликации и транскрипции, что нарушает клеточный цикл и вызывает неограниченную пролиферацию раковых клеток и раковую трансформацию, что и приводит к развитию остеосаркомы.