В западных странах, хотя заболеваемость и смертность от рака легких по-прежнему занимает первое место, общее число пациентов с этим заболеванием значительно снизилось, а в Китае, напротив, не только не снизилось, но и продолжает расти. Согласно информации из Регистра рака Комиссии по планированию здравоохранения, заболеваемость раком легких в Китае составляет около 57/100 000, а смертность — около 48/10 000, что означает, что каждый год диагностируется более 600 000 новых больных раком легких и более 500 000 человек умирают от рака легких, что делает ситуацию очень серьезной. Учитывая, что курящее население Китая составляет 1/3 населения мира (1/5 всего населения), серьезность загрязнения окружающей среды, особенно воздуха, вызванного быстрым социально-экономическим развитием, и проблему старения населения, в ближайшие 10-20 лет это число будет расти.
Новый пересмотренный протокол стадирования рака легкого
Этот пересмотр больше связан с размером опухоли, переопределяет некоторые показатели Т, подтверждает текущие критерии определения N и некоторые в отношении количества метастатических узлов, а также делит группу метастатического поражения на 3 группы, добавляя стадирование, которое позволяет лучше оценить прогноз пациента. Корректировки стадирования Т в основном связаны с размером опухоли, вовлечением главных бронхов, легочным ателектазом/пневмонией, вовлечением поперечных мембран и медиастинальной плевры. Из них размер опухоли является наиболее значимым фактором, влияющим на Т-стадирование. Однако данные для этого стадирования не были специально разработаны как исследование стадирования TNM, подробная информация отсутствует, и нет информации о статусе мутации EGFR у пациентов с зарегистрированной аденокарциномой легкого, для которых молекулярное стадирование важно для современного ведения рака легкого.
Ранняя диагностика рака легкого: КТ-презентация легочных узлов земляного стекла и клинические стратегии
Отчеты клинико-патологического диагностического исследования GGO показывают, что КТ-представление GGN (ground glass nodules: nodules characterised with ground glass shadow (GGO)) хорошо коррелирует с гистопатологическим диагнозом, и что GGN >5 мм является независимым фактором влияния на злокачественные поражения. Было установлено, что ГГН растет медленнее, чем солидные узлы, но имеет более высокую вероятность злокачественности; как правило, это неметастатическое поражение, но требует длительного наблюдения (в основном на основе HRCT) в течение как минимум 3-5 лет, с агрессивной хирургической резекцией при увеличении диаметра или появлении новых солидных поражений.
Варианты лечения рака легкого на ранней стадии: операция или SABR?
Выбор между хирургическим вмешательством и SABR в лечении рака легкого на ранней стадии является предметом дискуссий. Рандомизированное контролируемое исследование на небольшой клинической выборке. В исследование были отобраны пациенты с клинической стадией cT1-2a (<4 см) N0M0 и гистологическим или визуализационным/ПЭТ диагнозом NSCLC, рандомизированные по 3-летней OS, RFS и основным серьезным токсическим эффектам. Результаты показали, что SABR превосходит хирургическое вмешательство по OS и RFS, 95% против 79% и 86% против 80% соответственно, что позволяет предположить, что SABR является вариантом лечения операбельной I стадии NSCLC. Однако в этом исследовании есть некоторые проблемы, такие как небольшой размер выборки и короткое время наблюдения, и для более точных выводов необходимо сравнение с более рандомизированными контролируемыми исследованиями. Существует также много опасений по поводу SABR при ранней стадии рака легкого, например, тот факт, что у значительной части пациентов с клинически ранней стадией рака легкого даже при cT1N0M0 имеются метастазы в илеарных или даже медиастинальных лимфатических узлах. SABR облучает опухоль только локально, лишая некоторых пациентов с метастазами в лимфатических узлах шанса на излечение. Таким образом, для пациентов с операбельным НСКЛК на ранней стадии в настоящее время принято считать, что хирургическая резекция по-прежнему является первым вариантом. Распространенный НСКЛК: проблема прецизионного лечения Несмотря на увеличение доли НСКЛК, диагностируемых на ранней стадии, распространенный НСКЛК остается приоритетным направлением в лечении рака легких. Стереотаксическая радиотерапия позволила улучшить местный контроль над опухолями, а достижения в хирургии привели к тому, что 5-летняя выживаемость пациентов с NSCLC стадии IIIa/b составляет 30,1%, что близко к показателям одновременной радиотерапии, однако лекарственная терапия остается основным вариантом для большинства пациентов с NSCLC. Современные стратегии лечения распространенного рака легких делятся на направленные на опухолевые клетки и на микроокружение опухоли, причем первые включают индивидуализированную химиотерапию и молекулярную таргетную терапию, а вторые - антиангиогенную терапию и иммунотерапию. Индивидуальные варианты химиотерапии, основанные на экспрессии ERCC1 и RRM1, оказались ненадежными, в то время как молекулярно-направленная терапия, основанная на драйверных генах, высокоэффективна, но приносит пользу меньшей популяции, и резистентность мишеней неизбежна. Согласно теории неоваскуляризации или нормализации сосудов, антиваскулярная терапия должна быть эффективной в большинстве случаев NSCLC, однако клинические испытания показали, что менее 70% пациентов получают пользу от комбинации антиваскулярной и химиотерапии. Клинические испытания, направленные на иммунные контрольные точки (Checkmate017), показали значительно более высокую эффективность по сравнению с химиотерапией при сквамозном раке легкого, но она все еще низка - около 20%, а роль молекулярного маркера PD-L1, предсказывающего эффективность, неубедительна. По мере распространения технологии NGS количество доступных нам данных о раке легких резко возросло, однако интерпретация этих данных сталкивается со многими проблемами, и предстоит пройти долгий путь, прежде чем эта информация сможет использоваться для руководства клинической практикой. Таргетная терапия сквамозного рака легких: ниволумаб преподносит сюрприз Сквамозный рак легких - сложная область для таргетной терапии. Современные клинические испытания, направленные на гены, ассоциированные с драйверами, оказались в основном неэффективными при сквамозном раке легкого. Анализ профилей мутаций экспрессии генов при сквамозном раке легкого выявил сложный спектр генетических изменений, часто с несколькими генами (например, SOX2, PIK3CA, TP53 и т.д.) с увеличенными копиями или мутациями, что делает отдельные целевые методы лечения неэффективными. Ранее считалось, что сквамозные раки не подходят для лечения антиангиогенными ингибиторами, но новые данные показывают, что пациенты со сквамозными раками не подвержены повышенному риску лечения антиангиогенными ингибиторами и имеют улучшенные показатели ремиссии, более длительную PFS и тенденцию к улучшению OS, что позволяет предположить, что не все пациенты со сквамозными раками не могут лечиться антиангиогенными ингибиторами. Данные крупного клинического исследования IV фазы показали отсутствие существенной разницы в PFS, TTP и OS между аденокарциномой и сквамозной карциномой при использовании рекомбинантного человеческого ингибитора эндотелия сосудов в сочетании с химиотерапией. Моноклональное антитело ниволумаб против иммунного контрольного пункта PD-1 показало более высокую эффективность по сравнению с доцетакселом при сквамозном раке легкого со значительным улучшением OS. Профессор Чжоу Цай Цун считает, что таргетная терапия сквамозного рака легкого должна иметь больше терапевтических мишеней, и препарат против иммунного контрольного пункта ниволумаб дает новую надежду. Вопросы и мысли о противососудистой таргетной терапии Что касается современной сосудистой таргетной терапии при раке легкого, профессор Хань Баохуй заключил, что два крупных исследования послеоперационной адъювантной терапии + антисосудистая таргетная терапия (E1505 и CN115) показали, что адъювантная химиотерапия в сочетании с антисосудистой таргетной терапией существенно не продлевает общую выживаемость и выживаемость без болезни. Послеоперационная химиотерапия + антисосудистая таргетная терапия не предотвращает рецидив и метастазирование, но может быть эффективной у некоторых пациентов. VGF является ключевым фактором роста опухоли, но далеко не драйверным геном, и первая линия терапии сосудисто-таргетными ТКИ (мультитаргетная терапия) в большинстве случаев не дала результатов. Данные доказательной медицины свидетельствуют о том, что сосудисто-целевая терапия НССЛ с использованием одного агента не достигает такой же эффективности, как ингибиторы драйверных генов. Таким образом, роль антисосудистой таргетной терапии - это не "серебряная пуля", а "глазурь на торте". Анализ 272 случаев распространенного NSCLC, получавших химиотерапию первой линии в сочетании с рекомбинантным человеческим ингибитором эндотелия сосудов в длинном цикле (поддерживающая терапия), показал, что, исключая тех, кто не продолжил лечение рекомбинантным человеческим ингибитором эндотелия сосудов в сочетании с химиотерапией до 4 циклов из-за прогрессирования, медиана OS <4 циклов против >4 циклов (n=200) составила 14 месяцев для первых и 22,5 месяца для вторых. Это говорит о том, что сосудистая таргетная терапия — это не только сочетание, но и поддержание! При выборе режима химиотерапии в комбинированной терапии разница между ТС, PC и т.д. незначительна. Таким образом, для сосудистой таргетной терапии при раке легкого ключевым моментом является скрининг населения-получателя для точного лечения!
Мелкоклеточный рак легкого: первые признаки иммунотерапии
SCLC составляет 15-20% рака легких, имеет короткое течение, плохой прогноз и подвержен множественной лекарственной устойчивости. Более того, исследования мелкоклеточного рака легких относительно недостаточны, и с момента создания комплексной модели лечения, сочетающей радиотерапию и химиотерапию в 1990-х годах, прогресс в лечении SCLC был медленным. На протяжении многих лет большинство клинических испытаний таргетной терапии мелкоклеточного рака легкого заканчивались бевацизумабом, сорафенибом и другими антисосудистыми и мультитаргетными препаратами. Важными факторами являются высокая гетерогенность мелкоклеточного рака легкого и сложность его сигнальных путей. Несмотря на это, клинические испытания таргетных препаратов рониклиб (блокатор клеточного цикла) и велипариб (ингибитор PARP) в сочетании с химиотерапией при СКЛК продолжаются, и путь к таргетной терапии мелкоклеточного рака легкого будет изучаться и дальше.
После клинического испытания CA184-041 2013 года, в котором ипилимумаб в комбинации с паклитакселом/карбоплатином показал преимущества иммунотерапии мелкоклеточного рака легких, клиническое исследование KEYNOTE-028 показало, что пембролизумаб (анти-PD-1 высокоаффинное антитело) обладает превосходной противоопухолевой активностью у 20 оцениваемых PD-L1 положительных пациентов с объективным показателем эффективность 35%, контроль заболевания 33,3% и стойкая ремиссия у эффективных пациентов. Другое клиническое исследование иммунотерапии (CheckMate032) показало, что комбинация ниволумаба и ипилимумаба была эффективна при лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого после неудачи терапии второй линии с показателем объективной эффективности 32,6%. Эти клинические испытания значительно стимулировали исследования в области мелкоклеточного рака легких, а также дали новые направления в лечении мелкоклеточного рака легких.
Реальные данные и реальные свидетельства
Что касается клинических исследований рака легких в Китае, профессор Ву Илун считает, что у нас есть международная перспектива и мы совершили начальный переход от зрителей к практикам, а огромные ресурсы пациентов являются основой нашего успеха, появился ряд молодых ученых и ученых среднего возраста, но все еще мало влиятельных исследований. В частности, профессор Ву Илун поднял вопрос о переходе от данных реального мира (данные нерандомизированных контролируемых исследований, используемые для поддержки принятия решений) к доказательствам реального мира (данные, обработанные тканями, которые служат основой для выводов или суждений), резюмируя то, чему нас научил ICAN: 1) результаты клинических исследований получены на основе высоко отобранных популяций, и те же выводы не обязательно делаются в неизбирательной клинической практике (1) результаты клинических исследований получены на высоко отобранных популяциях и не обязательно дают такие же выводы в неизбирательной клинической практике, и не следует слепо расширять популяцию, для которой предназначены выводы клинических исследований; (2) когда преимущества в клинических исследованиях очень малы, их следует более осторожно применять в клинической практике. Профессор Ву Илун также подчеркнул, что в Китае все еще отсутствует реальная исследовательская среда и что РКИ по-прежнему являются наиболее важным методом получения доказательств.
Клинические испытания при раке легких: вклад Китая
Было получено более 210 заявок на участие в конференции, и для презентации и обмена мнениями был отобран 31 выдающийся доклад, охватывающий фундаментальные исследования, хирургию, химиотерапию, таргетную терапию, радиотерапию, адъювантную и неоадъювантную терапию при раке легких, которые были блестяще рассмотрены ведущими экспертами в области рака легких.
Химиотерапия
Четвертая больница Хэбэйского медицинского университета опубликовала результаты исследования химиотерапии первой линии пеметрекседом в сочетании с цисплатином с последующей поддерживающей терапией пеметрекседом при распространенной немелкоклеточной аденокарциноме с положительной мутацией EGFR. В исследовании анализировалась не только эффективность поддерживающей терапии пеметрекседом у пациентов с распространенной немелкоклеточной аденокарциномой с положительной мутацией EGFR, но и влияние различных участков мутации (делеция 19, мутация 21 точки) на прогноз, а также влияние различных факторов. Также было проанализировано влияние различных участков мутации (19 делеция, 21 мутация) на прогноз и влияние различных факторов на эффективность химиотерапии. В исследование было включено 24 пациента с показателем ORR (общая частота ремиссии) 16,7%, DCR (частота контроля заболевания) 100% и выживаемостью без прогрессирования 6,0 месяцев. Напротив, анализ подгрупп с различными типами мутаций показал, что пациенты с распространенной аденокарциномой легких с мутацией экзона 21 имели лучшее PFS, чем пациенты с делецией экзона 19 (8,0 месяцев против 4,6 месяцев, P=0,016). Кроме того, статус курения, возраст и пол не влияли на эффективность поддерживающего лечения пеметрекседом.
Онкологическая больница Университета Сунь Ятсена сообщила о результатах клинического исследования I фазы, оценивающего переносимость, безопасность и эффективность непрерывного внутривенного введения эндуро (рекомбинантного человеческого ингибитора тромбоцитов) в сочетании с лечением пеметрекседом + карбоплатином у пациентов с распространенным NSCLC. 19 пациентов были первоначально включены в исследование, и три экспериментальные группы 7,5 мг, 15 мг и 30 мг были первоначально сопоставлены, и непрерывное внутривенное дозирование проводилось Испытание фазы Ib было расширено 20 новыми случаями для сравнения эффективности групп доз 7,5 мг/м2/день и 15 мг/м2/день, и результаты показали, что непрерывное внутривенное введение комбинированной химиотерапии было возможным и эффективным в обеих группах доз и, как ожидается, еще больше улучшит показатели ремиссии опухоли, в то время как группа доз 15 мг/м2/день может достичь большей эффективности. Исследователи с нетерпением ожидают результатов дальнейших наблюдений.
Иммунотерапия
На дневном заседании 17-го числа профессор Ху Чэнпин из больницы Сянъя Центрального Южного университета представил увлекательный обзор исследований, проведенных в Шанхайской больнице грудной клетки, онкологической больнице провинции Цзилинь и Фуцзяньском медицинском университете.
По словам профессора Ху, существует три основных компонента клеточной иммунотерапии опухолей: опухолевые иммунные мишени, опухолевые вакцины и перипатетическая клеточная иммунотерапия. В настоящее время исследуются такие иммунные мишени, как CTLA4 (цитотоксический Т-клеточный антиген 4) и PD-1 (фактор программируемой клеточной смерти). Из них PD-1 стал заслуженным хитом на ASCO и WCLC (Всемирной конференции по раку легких) в 2015 году благодаря своей роли в негативном регулировании функции Т-клеток и предварительным клиническим данным, показывающим его значительную потенциальную эффективность при широком спектре типов рака. Данные Шанхайской больницы грудной клетки показали, что на опухолевых клетках из 356 образцов китайских пациентов с немелкоклеточным раком легких PDL-1 экспрессировался в 47,9% сквамозных карцином и 34% аденокарцином; на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках экспрессия PDL-1 составила 53,5% против 21,7%. Как возможный биомаркер для скрининга опухоли, исследование экспрессии PDL-1 у китайских пациентов с немелкоклеточным раком легкого предоставляет некоторые данные для поддержки индивидуального лечения и иммунотерапии в сочетании с химиотерапией.
В онкологической больнице провинции Цзилинь изучалось влияние и значение аутологичных опухолевых вакцин на послеоперационную иммунную функцию у больных раком легких. После стимуляции дендритных лимфоцитов из периферической крови больных раком легких путем совместного культивирования с клетками рака легких белком теплового шока 70 для создания опухолевых вакцин для переливания пациентам, было обнаружено, что количество CD3, CD4 и NK клеток увеличилось, а активность NK клеток, а также CTL усилилась. Кроме того, профессор Ху также представил результаты зарубежного клинического исследования II фазы вакцины из дендритных клеток, индуцированной опухолевыми антигенами, для лечения прогрессирующего NSCLC, в котором 22 пациента получили аутологичную вакцину из ДК, индуцированную продуктами лизиса аллогенной меланомы, и количество процедур увеличилось эквивалентно OS пациентов, которая составила 1783 дня после 35 инъекций вакцины. Поэтому есть основания полагать, что аутологичные опухолевые вакцины DC могут помочь восстановить иммунную функцию и улучшить противоопухолевую активность организма у послеоперационных пациентов с раком легких.
Целевая терапия
EGFR-TKI является стандартным лечением первой линии для чувствительных к мутациям EGFR, однако его эффективность при распространенном сквамозном раке легкого не столь однозначна, как при аденокарциноме легкого. Западно-китайский госпиталь Сычуаньского университета сообщил о результатах многоцентрового ретроспективного исследования и объединенного анализа опубликованных литературных данных по эффективности терапии EGFR-TKI у пациентов с чувствительным к мутации EGFR распространенным сквамозным раком легкого. В анализ выживаемости было включено 63 пациента с распространенным сквамозным раком легких, получавших EGFR-TKI. Результаты показали, что ORR, DCR, PFS и OS пациентов с чувствительным к мутации EGFR сквамозным раком легких, получавших EGFR-TKI, составили 43,7%, 72,8%, 5,6 месяца и 21,7 месяца соответственно, что лучше, чем химиотерапия, но не так хорошо, как у пациентов с аденокарциномой легких, если сравнивать с историческими данными. Это исследование предполагает, что пациенты с чувствительным к мутациям EGFR сквамозным раком легкого все еще могут получить пользу от EGFR-TKI, и лечение и прогноз этой группы пациентов требуют дальнейшего анализа.
Несомненно, пациенты с EGFR-мутированным НСКЛК могут получить пользу от EGFR-TKI, но для пациентов, не имеющих доступа к образцам тканей, выявление мутаций EGFR стало новым «дорожным препятствием». Исследователи пытаются найти новые маркеры, чтобы заменить образцы тканей для тестирования на мутацию EGFR, такие как образцы крови, образцы клеток и образцы плевральной жидкости. Более интересное исследование было проведено в больнице Xiangya Центрального Южного университета с целью выяснить возможность использования альтернативных образцов тканей для выявления мутации EGFR путем сравнения образцов тканей, образцов клеток плевральной жидкости и образцов свободной ДНК плевральной жидкости у пациентов с аденокарциномой легких. В исследовании приняли участие 46 пациентов с аденокарциномой легких со злокачественной плевральной жидкостью из больницы Сянъи и провели сопряжение образцов опухолевой ткани, образцов клеток плевральной жидкости и образцов свободной ДНК плевральной жидкости с помощью жидкофазного микрочипа. Было установлено, что существует хорошее соответствие между статусом мутации EGFR в свободной ДНК плевральной жидкости, раковых клетках плевральной жидкости и опухолевой ткани (90,5% и 95,5% истинно положительных показателей для свободной ДНК плевральной жидкости по сравнению с опухолевой тканью и клеток плевральной жидкости по сравнению с опухолевой тканью, соответственно), и что использование образцов плевральной жидкости может быть рассмотрено для определения мутации EGFR вместо этого, когда ткани пациентов трудно получить.