1. Обзор
Лимфомы центральной нервной системы можно разделить на две категории: первичные и вторичные. Вторичные относятся к неходжкинским лимфомам (НХЛ) с поражением центральной нервной системы, которые могут проявляться в виде лимфоцитарного моллюска и эпидуральных признаков сдавления спинного мозга. Первичная лимфома центральной нервной системы (PCNSL) — это лимфома, которая ограничивается осью черепа и спинного мозга и не захватывает другие системы организма. На долю ПКНЗЛ приходится около 3% внутричерепных опухолей и менее 1%-4% всех неходжкинских лимфом (НХЛ).
Название PCNSL претерпело ряд эволюций, и в 1929 году Бейли использовал термин «периневральная клеточная саркома» при описании двух случаев опухолей черепа, характеризующихся опухолевыми клетками, происходящими из ретикулоэндотелия и распространяющимися вокруг кровеносных сосудов. С точки зрения тканевого или клеточного происхождения опухоль последовательно называлась ретикулоцитарной саркомой, опухолью микроглиальных клеток и саркомой периферических сосудов. Только в 1970-х годах было установлено, что гистологически это заболевание идентично системной лимфоме. Анализ иммуноглобулинов на поверхности опухолевых клеток показал, что это тип В-лимфоцитарных НХЛ, из которых 1-3% могут иметь фенотип Т-лимфоцитов.
Системные метастазы являются наиболее частой причиной НХЛ, поражающих центральную нервную систему (ЦНС), однако метастатические НХЛ легче отличить от ПКНЗЛ. Метастатические лимфомы метастазируют в ЦНС на поздних стадиях заболевания через гематогенные метастазы, обычно сначала поражая мягкие менинги. Метастатические лимфомы обычно вызывают симптомы по всей нервной системе и могут включать краниальную гипертензию, полинейропатию и множественные краниальные нейропатии. В редких случаях она вовлекает паренхиму мозга и составляет менее 1% системных лимфом.
Происхождение злокачественных лимфоцитов при ПКНЗЛ остается неясным из-за отсутствия лимфатических узлов или лимфатических сосудов в ЦНС; Т-лимфоциты могут проникать в ЦНС, но В-лимфоциты встречаются редко, однако большинство ПКНЗЛ являются В-лимфоцитарными опухолями. Была выдвинута гипотеза, что опухолевые клетки ПКНСЛ могут возникать в любом месте организма и мигрировать в ЦНС. Исследования показали различия в антигенах активации В-клеток между ПКНСЛ и системными лимфомами, что свидетельствует о специфическом тропизме В-лимфоцитов в лимфомах к ЦНС. Лимфоциты при ПКНСЛ в основном концентрируются в периваскулярном пространстве, т.е. между стенкой сосуда и мембраной основания и наружной глиальной концевой ножкой, и как только После того, как прорвана базальная мембрана, клетки лимфомы могут проникнуть в паренхиму мозга.
2. Эпидемиология
Ежегодная заболеваемость ПКНЗЛ среди иммунокомпетентного населения составляет приблизительно 0,28 на 100 000 человек; у больных СПИДом ежегодная заболеваемость значительно выше — 4,7 на 100 000 человек. Средний возраст начала заболевания составляет 58 лет у иммунокомпетентных людей и 43 года у больных СПИДом. У детей он встречается редко, а если развивается, то чаще всего сопровождается наследственными иммунодефицитами, такими как вариантная иммунодефицитная болезнь, дефицит IgA, синдром высокого содержания М-глобулинов, тяжелый комбинированный иммунодефицит и синдром Вискотта-Олдрича.
Наиболее очевидным фактором риска развития PCNSL является наличие изменений в иммунной системе пациента. Заболеваемость ПКНЗЛ повышена у людей с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, узелковой болезнью и сухим синдромом. СПИД является наиболее распространенным иммунодефицитом, способствующим развитию ПХНСЛ, который возникает примерно у 5% пациентов со СПИДом и снижается при проведении высокоактивной антиретровирусной терапии. У всех иммунодефицитных пациентов EBV ускоряет развитие PCNSL. В-лимфоциты могут стать латентно инфицированными после первичной инфекции, а В-клетки, инфицированные EBV, могут вызвать апоптоз подтипа В-клеток, рост которых контролируется Т-лимфоцитами. Когда регуляция Т-лимфоцитов утрачивается из-за отсутствия реакции иммунной системы, инфицированные EBV В-клетки растут неограниченно, что в конечном итоге приводит к моноклональной пролиферации и образованию опухолей.
Предыдущие отчеты показали, что на долю ПКНЗЛ приходится примерно 0,85-3,3% всех внутричерепных опухолей. Данные Центрального регистра опухолей головного мозга США (CBTRUS) за 1990 и 1994 годы показывают, что заболеваемость ПКНЗЛ возрастает до 4,1%. Среди сопутствующих факторов — рост заболеваемости СПИДом, совершенствование методов диагностической визуализации, значительное улучшение гистологических методов диагностики, а также увеличение продолжительности жизни пациентов, перенесших трансплантацию органов и принимающих иммуносупрессивные препараты.
В большой выборке иммунокомпетентных случаев PCNSL мужчин несколько больше, что сходно с соотношением полов при системных лимфомах. Значительных географических или расовых различий в заболеваемости ПКНЗЛ нет.
3. гистология опухоли
Невооруженным глазом видно, что лимфомы имеют мягкую текстуру, различный цвет и нечеткую границу с мозговой тканью. Опухоли растут в виде твердых масс или листов. Опухоль характеризуется клетками, расположенными вокруг кровеносных сосудов, инфильтрацией паранеопластической ткани мозга и плохо очерченными границами. Кровоизлияния в опухоли, кистозная дегенерация, некроз и гиперплазия эндотелия наблюдаются редко. Опухоли могут проникать в стенки кровеносных сосудов и проявляться в виде васкулита.
При вскрытии обнаруживаются опухоли с выраженным доминирующим эффектом, вторгающиеся в нормальную ткань мозга или вытесняющие ее. Локализованное отсутствие заполняемости встречается редко, но наблюдается обширная инфильтрация тканей. Края инвазивного образования часто представляют собой смесь опухолевых клеток, реактивных малых лимфоцитов и реактивных глиальных клеток. Глиальные реакции, содержащие атипичные крупные астроциты, иногда можно увидеть на краях лимфомы. Если биопсия взята из краевой зоны опухоли, часто ставится диагноз астроцитомы.
Микроскопическое исследование ПКНЗЛ показывает характерный сосудоцентрированный рост опухолевых клеток и опухолевую инфильтрацию мелких артерий, микроартерий и вен. Микроскопическая патология ПКНЗЛ характеризуется лимфоидным видом новых опухолевых клеток, периваскулярной лимфатической инфильтрацией, наличием новых клеток в стенке сосуда и присутствием ретикулина. Новые опухолевые клетки в стенке сосуда имеют характерную пластинчатую структуру, которая не встречается при других внутричерепных злокачественных опухолях и поэтому имеет дифференциально-диагностическое значение. По периферии опухоли наблюдается переменный реактивный глиоз и инвазия реактивных Т-лимфоцитов.
Гистологически большинство опухолей ПКНСЛ типичны для В-клеточной НХЛ, клетки постоянно экспрессируют монотипичные иммуноглобулины, обычно IgM каппа и В-клеточно-ограниченный антиген CD20. Следующими являются диффузный крупноклеточный тип иммунообразующих клеток, диффузный мелкоклеточный тип делящихся клеток, недифференцированный тип и диффузный крупно- и мелкоклеточный тип. Используя для упрощения классификацию REAL (пересмотренная европейско-американская классификация лимфом, TEAL), приблизительно 90% ПКНЗЛ классифицируются как диффузная В-клеточная лимфома.
Это происходит независимо от того, является ли пациент иммунокомпетентным или иммунодефицитным. На долю первичной Т-клеточной лимфомы приходится от 1% до 3% случаев ПКНЗЛ, при этом недавно было установлено снижение возраста начала заболевания у пациентов с установленным диагнозом и увеличение числа зарегистрированных случаев, протекающих под землей. Поскольку заболевание встречается редко, его биологическое поведение и реакция на лечение остаются неясными.
4. клиническая картина
Как и при большинстве заболеваний головного мозга, симптомы пациента в основном определяются местом поражения и оккупационным эффектом опухоли. ПКНЗЛ в основном ведет себя аналогично опухолям черепа, наиболее распространенными симптомами являются головная боль, изменения личности, может наблюдаться повышение внутричерепного давления. Также могут наблюдаться очаговые неврологические нарушения и эпилептические симптомы. Среднее время от появления симптомов до постановки окончательного диагноза составляет два-три месяца.
ПКНЗЛ часто поражает четыре участка: паренхиму головного мозга (30-50%), мягкие менинги (10-25%), глаз (10-25%) и спинной мозг.
Опухоли чаще всего локализуются в полушариях головного мозга, чаще всего в лобных долях, и чаще всего в перивентрикулярном белом веществе, базальных ганглиях и мозолистых телах. PCNSL наблюдается в мозжечке и стволе головного мозга, но редко в спинном мозге. 60-70% случаев — солитарные опухоли. Системное распространение наблюдается примерно в 7-8% случаев PCNSL, чаще всего при инвазии в забрюшинные и забрюшинные лимфатические узлы. Эти метастазы чаще всего обнаруживаются при вскрытии, имеют мало общего с процессом заболевания и обычно не являются причиной смерти пациентов.
Все чаще наблюдается тенденция к вовлечению глаза в PCNSL, либо в качестве первичного очага, либо в качестве рецидивирующего очага. 10-25% пациентов имеют глазные симптомы, обычно в виде безболезненных нарушений зрения. Поэтому микроскопия щелевой лампы должна проводиться у всех пациентов с диагнозом ПЦНСЛ и у пациентов с рецидивами заболевания.
5. нейровизуализация
Поражение обычно располагается глубоко в мозге, в основном в паравентрикулярной области, и часто бывает одиночным, но может также вовлекать глаз, спинномозговую жидкость и спинной мозг. Опухоль обычно не содержит некроза, кровоизлияний, кальцификации и кистозной дегенерации, что является одним из отличительных признаков от других внутричерепных опухолей. Несмотря на инвазивный характер опухоли, перитуморальный отек не выражен.
У пациентов со СПИДом опухоль является мультифокальной с переменным сигналом визуализации и кольцевидным усилением на КТ или МРТ, что может быть связано с центральным некрозом или кровоизлиянием.
ПЭТ и ОФЭКТ также используются в качестве дополнительных инструментов визуализации в диагностике СПИД-ассоциированного ПКНЗЛ. КТ или МРТ не позволяют отличить токсоплазмоз от ПКНЗЛ, однако токсоплазмоз выглядит гипометаболическим на (ФДГ)-ПЭТ, тогда как ПКНЗЛ выглядит гипометаболическим при представлении изображения. ОФЭКТ с таллием-201 также показала высокое поглощение при ПХНСЛ и низкое поглощение при токсоплазмозе. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность обоих тестов, существует некоторое количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов.
6. Диагностика
Диагностика внутричерепных опухолей может быть проведена с помощью визуализации. Для установления диагноза ПКНЗЛ требуется гистопатологическая основа. Образцы для патологической диагностики лучше всего получать с помощью стереотаксической биопсии. При более глубоких поражениях безопасной и эффективной является стереотаксическая биопсия. У 15% пациентов опухолевые клетки обнаруживаются при цитологическом исследовании спинномозговой жидкости. У большинства пациентов наблюдаются неспецифические отклонения в спинномозговой жидкости, такие как повышение белков спинномозговой жидкости у 75% пациентов. Некоторым пациентам, которые отказываются от биопсии тканей, окончательный диагноз может быть поставлен по результатам исследования спинномозговой жидкости. В дополнение к стандартной цитологии в диагностике могут быть полезны маркеры опухолей спинномозговой жидкости, специфический бета-2 микроглобулин, иммунофенотипы клеток или выравнивание генов клональных иммуноглобулинов.
У пациентов с иммунодефицитом ПЦР ДНК EBV в спинномозговой жидкости является надежным и специфичным для диагностики ПЦНСЛ. Если наличие EBV-инфекции в спинномозговой жидкости подтверждено, и есть гиперметаболизм на ПЭТ или гиперпоглощение на таллий-СПЕКТ, то PCNSL на 100% уверен, и биопсию можно не проводить в это время. У пациентов с иммунодефицитом биопсия внутричерепных поражений может легко привести к кровоизлиянию в ЦНС. Поэтому у больных СПИДом и других пациентов с иммуносупрессией диагноз может быть поставлен косвенным путем.
В диагностическом плане для определения стадии заболевания, люмбальной пункции, осмотра глазной щелевой лампы и аспирации костного мозга необходимо провести компьютерную томографию, чтобы определить степень заболевания и исключить системную лимфому. Серологическое тестирование на ВИЧ необходимо для исключения СПИДа.
Применение кортикостероидов до гистологического исследования может помешать постановке правильного диагноза, поскольку кортикостероиды могут быть прямо цитотоксичны для лимфоцитов. Применение гормонов может привести к тому, что опухоль станет меньше или даже исчезнет, а в полученном хирургическим путем патологическом образце будут обнаружены нормальные или некротические клетки и не будут найдены клетки лимфомы. Некоторые авторы, однако, считают исчезновение опухолей после применения гормонов специфическим патологическим изменением при ПКНЗЛ. До проведения гистологического исследования следует избегать применения гормональных препаратов. Хотя на ранних стадиях МРТ у таких пациентов может показать большую опухоль, у подавляющего большинства пациентов состояние стабильно без гормонов до проведения гистологии. Если применение гормональных препаратов неизбежно, а полученная гистология не дает результатов, следует быстро прекратить прием препарата и незамедлительно провести повторную биопсию. В этот момент необходимо тщательно следить за состоянием, так как опухоль может быстро расти после прекращения приема гормонов.
7.Лечение
(1) Хирургическое лечение
У пациентов с ПКНЗЛ хирургическое вмешательство ограничивается стереотаксической биопсией и декомпрессивной операцией в случаях острой грыжи мозга из-за окклюзирующего воздействия. У пациентов, у которых до операции не рассматривался PCNSL, замороженные участки могут уточнить диагноз, и если получено достаточное количество ткани и диагноз PCNSL может быть подтвержден, то следует отказаться от первоначального варианта хирургической резекции. Пациенты с периодически возникающей обструктивной гидроцефалией должны быть оперативно шунтированы; Генри сообщил о медиане выживаемости в 4,6 месяца при резекции только опухоли, а Мюррей обнаружил медиану выживаемости в 1 месяц при резекции только опухоли. Значение хирургического вмешательства для пациентов с PCNSL является диагностическим и не очень помогает в лечении.
(2) Стероиды
Некоторые лимфомы очень чувствительны к стероидным гормонам. Клетки лимфомы содержат глюкокортикоидные рецепторы, которые вызывают апоптоз, что приводит к расплавлению клеток и уменьшению опухоли в течение нескольких часов или дней после применения гормона. Этот эффект отличается от эффекта дексаметазона в уменьшении вазогенного отека, связанного с опухолями. Уменьшение объема опухоли носит временный характер и возобновляется через несколько месяцев или вскоре после прекращения приема препарата. Дексаметазон частично или полностью эффективен по крайней мере у 60% пациентов с ПХНСЛ. Если прием стероидных гормонов прекращен до проведения гистологической биопсии, их следует использовать как можно скорее после получения ткани для исследования, чтобы уменьшить неврологические симптомы.
(3) Радиотерапия
PCNSL очень чувствителен к лучевой терапии, и радиотерапия является основным методом лечения. Большинство опухолей уменьшаются или даже исчезают в течение короткого периода времени после радиотерапии. Выживаемость пациентов с ПКНЗЛ, получивших радиотерапию после операции, колеблется от 11,5 до 42 месяцев, при этом медиана выживаемости составляет всего 17 месяцев. 5-летняя выживаемость при использовании только лучевой терапии составляет 7%.
У пациентов с ПКНЗЛ, даже если на нейровизуализации выявлено только одно поражение, опухолевая инвазия распространяется более широко, и радиотерапия должна быть направлена на весь мозг. В настоящее время рекомендуется доза облучения всего мозга 40-50 Гр без бустера. Пациенты, получающие обширную (4 см) лучевую терапию, лучше контролируются, чем те, кто лечится стандартными лучевыми окнами. Оценка по шкале Карнофски и возраст коррелируют с прогнозом радиотерапии; пациенты с оценкой по шкале Карнофски >70 и возрастом <60 имеют лучший прогноз. (4) Химиотерапия Химиотерапия является основным методом лечения PCNSL. Химиотерапия эффективна при системных НХЛ, а метотрексат в высоких дозах эффективен на 80% при метастазах в мозг при системных НХЛ. Клинические данные больших выборок PCNSL показали, что химиотерапия значительно улучшает медиану выживаемости при PCNSL до 40 месяцев, и роль химиотерапии получает все большее признание. В настоящее время признано, что эффективность химиотерапии в сочетании с радиотерапией намного выше, чем эффективность только радиотерапии, а 5-летняя выживаемость составляет 20-30%. Существуют предпочтения по режиму и срокам проведения химиотерапии: высокодозная химиотерапия метотрексатом используется перед радиотерапией. Применение системной комбинированной химиотерапии с циклофосфамидом, адриамицином, винкристином и преднизоном (CHOP), которая эффективна при системных НХЛ, позволило добиться лишь краткосрочной выживаемости. Несмотря на то, что схема CHOP обеспечивает паллиацию, быстро растущие новообразования часто обнаруживаются в отдаленных участках первичного поражения ЦНС. Тот факт, что рецидив опухоли после химиотерапии происходит не in situ, а в удаленной перегородке, позволяет предположить, что препарат может достичь только тех участков опухоли, где нарушен гематоэнцефалический барьер, тогда как участки опухоли с неповрежденным гематоэнцефалическим барьером не чувствительны к химиотерапии. Предварительные исследования состояния гематоэнцефалического барьера у пациентов с ПЦНСЛ показали, что участок нарушенного гематоэнцефалического барьера быстро восстанавливается примерно через 5 недель после первого курса химиотерапии. Поэтому для повышения эффективности химиотерапии необходимо использовать препараты, преодолевающие гематоэнцефалический барьер, и применять методы, изменяющие проницаемость гематоэнцефалического барьера. Метотрексат в настоящее время признан препаратом выбора для раннего лечения PCNSL. Он ингибирует дигидрофолат редуктазу, важный кофермент, необходимый для синтеза пуринов и тимина. Высокие дозы метотрексата (>1 г/м2) могут пересечь неповрежденный гематоэнцефалический барьер, и препарат может достичь крошечных опухолевых поражений. Эта доза метотрексата также может достигать терапевтических концентраций в спинномозговой жидкости, а высокие концентрации в спинномозговой жидкости с большей вероятностью будут достигнуты при быстрой седации в течение 2-3 часов, чем при медленной седации в течение 24 часов, что позволяет избежать интратекального введения. Таким образом, высокие дозы метотрексата могут лечить большие, микроскопические и мягкие менингеальные опухоли в ЦНС. Gabbai и др. лечили метотрексатом 3 г/м2 и обнаружили, что полное или частичное лечение было достигнуто до радиотерапии с минимальными токсическими эффектами. abrey сообщил о 52 пациентах, леченных метотрексатом (3,5 г/м2), дополненным метилбензилгидразином и винкристином, со средним показателем Выживаемость составила 60 месяцев.
Системные токсические эффекты метотрексата включают подавление костного мозга, воспаление слизистой оболочки и нефротоксичность. Нефротоксичность можно уменьшить приемом большого количества воды и подщелачиванием мочи. Фолиевая кислота (формилтетрагидрофолат, антагонист фолатов, блокирующий метотрексат) не антагонизирует токсическое действие метотрексата на злокачественные клетки, но корректирует токсическое действие на нормальные клетки. Фолиевая кислота обладает слабой способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и значительно антагонизирует токсическое действие метотрексата на костный мозг и слизистые оболочки, при этом редко влияет на эффективность метотрексата при лимфоме ЦНС.
Общепринято, что химиотерапия должна быть назначена до радиотерапии. К преимуществам этого метода относятся: радиотерапия часто приводит к быстрому исчезновению поражения в течение короткого периода времени, что затрудняет суждение об эффективности последующей химиотерапии; тех, кто не отвечает на химиотерапию, можно выявить на ранней стадии, и для таких пациентов можно выбрать радиотерапию и не проводить химиотерапию или корректировку химиотерапевтических препаратов после завершения радиотерапии; риск нейротоксических побочных эффектов можно снизить, назначив метотрексат перед радиотерапией.
(5) Пациенты с иммуносупрессией
У пациентов с ослабленным иммунитетом (например, СПИДом) эффективность лечения зависит от прогрессирования системных заболеваний пациента. Некоторые пациенты могут переносить паллиативную радиотерапию, которая может продлить выживаемость до 5 месяцев. Как правило, пациенты умирают от системных заболеваний, таких как оппортунистические инфекции, а не от самого PCNSL. Лечение высокими дозами метотрексата более эффективно у меньшинства пациентов, которые переносят химиотерапию. Критерии отбора для переносимости высокодозной терапии метотрексатом включают низкую вирусную нагрузку в организме; количество Т-клеток CD4 ≥200/мм3; отсутствие оппортунистических инфекций во всех системных системах. Последние сообщения свидетельствуют о том, что восстановление иммунитета у пациентов со СПИДом может привести к регрессии ПЦНСЛ. У больных СПИДом с ПЦНСЛ эффективно рутинное применение ганцикловира, который подавляет рост EBV.
(6) Рецидивирующий ПЦНСЛ
Частота рецидивов ПЦНСЛ составляет около 40-60%. Лечение рецидивирующего PCNSL является очень сложной задачей. Для большинства пациентов восстановительная терапия может повысить выживаемость. Радиотерапия всего мозга может применяться к пациентам, которые ранее не получали радиотерапию. При рецидивах доступен ряд препаратов, которые можно применять системно и интратекально: метилбензилгидразин, ломустин, комбинация винкристина, сепиатид, высокие концентрации цитарабина, изоциклофосфамид, карбоплатин, этопозид. Интратекальная терапия через капсулу-накопитель Ommaya эффективна у пациентов с мягкими менингеальными опухолями; такая терапия позволяет более равномерно распределить препарат, чем интратекальная терапия через люмбальную пункцию.
Темозоломид — это алкилированное цитотоксическое вещество, которое легко проникает через нормальный гематоэнцефалический барьер и используется для лечения злокачественных глиобластом. В случаях почечной недостаточности или системных заболеваний, не переносящих метотрексат, для достижения лучших результатов в лечении ПХНЗЛ используется темозоломид. Лучшая переносимость и относительно низкая нефротоксичность темозоломида делают его возможной альтернативой схемам с метотрексатом у некоторых пациентов или у пациентов с рецидивами. Однако это необходимо подтвердить более подробными клиническими данными.
Были проведены исследования высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток для лечения рецидива PCNSL, а Soussain и др. использовали высокодозную химиотерапию лейковорином и триамцинолона ацетонидом в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток для лечения пациентов с рецидивом PCNSL, продлив медиану выживаемости до 3 лет. Это может быть лучшим вариантом для пациентов с лучшим общим состоянием.