ALI/ARDS — это неспецифическое воспаление легких, вторичное по отношению к различным первичным причинам, которое можно разделить на две категории — прямые и непрямые повреждения, в зависимости от характера травмы. Основными причинами прямого повреждения являются пневмония и аспирация, в то время как непрямое повреждение в основном связано с системными инфекциями, травмами и различными другими заболеваниями. К сожалению, до сих пор не выявлено лекарственной терапии, которая была бы полностью эффективна при ALI/ARDS. I. Местное лечение легких 1. Терапия с добавлением альвеолярного поверхностно-активного вещества При ОАП снижается комплайнс легких и ухудшается функция альвеолярного поверхностно-активного вещества. В 1996 году Аузуэто и др. сообщили о применении безбелкового активного вещества для альвеолярной поверхности (Exosurf®, пальмитоилфосфат) у 725 пациентов с ОРДС. В 2003 году Spragg et al. сообщили о большом РКИ синтетического активного вещества альвеолярной поверхности (Venticule®), содержащего рекомбинантный альвеолярный поверхностно-активный протеин С, который вводился интратрахеально 448 пациентам с ОРДС, и обнаружили, что, хотя препарат был безопасен в применении, не было отмечено значительного снижения 28-дневной выживаемости. Однако значительного снижения 28-дневной выживаемости не наблюдалось. Среднемасштабное клиническое исследование III фазы активного вещества альвеолярной поверхности (Infasurf®), полученного из альвеолярной лаважной жидкости телят, у новорожденных, грудных детей и молодых пациентов с ОРДС показало, что препарат улучшает оксигенацию и снижает заболеваемость и смертность, и что в будущем необходимо провести многоцентровое РКИ состава, способа введения, дозы и продолжительности действия активного вещества альвеолярной поверхности. и из этого показаниям, рекомендуется применять препарат в настоящее время. 2. ингаляционная терапия NO в концентрации от 5 до 80 ppm может исправить дисбаланс легочной вентиляции/кровотока и улучшить оксигенацию за счет селективной диастолы легочной артерии. Более того, было высказано предположение, что он может сыграть определенную роль в лечении правосторонней сердечной недостаточности благодаря снижению легочного сосудистого сопротивления. В небольших исследованиях также сообщалось, что внутривенное применение альмитрина бисмезилата, селективного легочного вазоконстриктора, в сочетании с ингаляционным NO улучшает эти параметры у пациентов с ОРДС. Однако крупные клинические исследования II и III фазы показали, что хотя ингаляционный NO при 5 ppm улучшал оксигенацию, не наблюдалось снижения заболеваемости и смертности или продолжительности механической вентиляции. Более того, NO не одобрен в Японии как лекарство, поэтому его нельзя использовать легкомысленно, и он требует одобрения этического комитета больницы. В заключение следует отметить, что NO, как ожидается, улучшает оксигенацию транзиторно и может быть использован в качестве спасательной терапии при неустранимой гипоксемии, но не в качестве стандартной терапии для всех пациентов с ОРДС. Частичная жидкостная вентиляция (ЧЖВ), биологически стабильная жидкость с высоким сродством к кислороду, называемая перфторуглеродом (ПФУ), привлекла большое внимание в качестве альтернативы крови. В первые годы ПФК часто вводили в кровеносные сосуды, позже ее обычно вводили в трахею для обмена жидкостью (т.е. многократное введение и выведение насыщенной кислородом ПФК в трахею), а PLV, при которой часть ПФК вводится в трахею и сочетается с обычной механической вентиляцией, стала клинически популярной, поскольку она проста, безопасна и практична. Многоцентровое РКИ по этой терапии проводится с 1997 года, но ее эффективность пока не доказана. Опубликованные в 2006 году результаты многоцентрового РКИ, включавшего 301 случай ОРДС в 56 учреждениях, свидетельствуют о том, что контрольная группа с приливным объемом 10 мл/кг (107 случаев), группа ПЛВ с малым приливным объемом с ПФК 10 мл/кг (99 случаев) и группа ПЛВ с большим приливным объемом с ПФК 20 мл/кг. Заболеваемость и смертность составили 15% 26,3% и 19,1% в группе ПЛВ (105 случаев) с большим приливным объемом ПФК. Заболеваемость и смертность при ПЛВ в обеих группах были выше, чем в контрольной группе, также увеличилась продолжительность механической вентиляции, возросла частота таких осложнений, как пневмоторакс, гипоксемия и гипотония, что говорит о неэффективности ПЛВ. 4. Другие ингаляционные методы лечения Простагландин E1 (PGE1) и простагландин I1 (PGI1) использовались в ингаляционной терапии из-за их мощного легочного сосудорасширяющего эффекта, а также использовались в сочетании с ингаляционной терапией NO, но без значительной эффективности, и многоцентровое РКИ ингаляционной терапии не проводилось. Исследование основано на гипотезе о том, что прогноз улучшается, если активно удалять внеальвеолярную воду из легких на ранней стадии и что ингаляция бета-агониста способствует клиренсу. Системные агенты1 Уже давно считается, что глюкокортикоиды обладают различными эффектами, включая противовоспалительный, которые могут подавлять воспаление и фиброз и тем самым улучшать повреждение легких, и они были предметом многочисленных клинических испытаний. Во второй половине 1980-х годов было проведено несколько РКИ по высокодозной гормональной терапии при раннем ОРДС, но эффективность этой гормональной терапии была отвергнута, когда стало известно, что прогноз пациентов с ОРДС не улучшился, а наоборот, увеличилась смертность из-за повышения вероятности инфекции. Эти исследования послужили основанием для критики метилпреднизолона 1,0 г каждые 6 часов в общей сложности 4 дозы; высокодозная гормональная шоковая терапия метилпреднизолоном 1,0 г/сут в течение 3 дней также широко используется в японских клиниках в качестве базовой основы. Эта терапия не подтверждена РКИ и поэтому не может быть положительно рекомендована, но это не отрицает ее эффективности при ОРДС, вызванном жировой эмболией, пневмонией Pneumocystis carinii и др. С другой стороны, Meduri et al. обнаружили эффективность гормонов при фиброзе в прогрессирующем ОРДС. Meduri et al. назначали 2 мг/кг метилпреднизолона в течение длительного времени (до 32 дней) через 7 дней после начала фиброза у пациентов с ОРДС с целью предотвращения фиброза, а затем уменьшали дозу. Основываясь на результатах этого исследования, компания ARDS Net провела многоцентровое РКИ с участием 180 пациентов с ОРДС, принимавших метилпреднизолон, однако выживаемость не улучшилась в 60 и 180 дней, а продолжительность механической вентиляции наоборот увеличилась, что делает эффективность непрерывной гормональной терапии при прогрессирующем ОРДС скептической и в настоящее время не рекомендуется. Кампания по выживанию при системных инфекциях (SSC) принимает выводы Annane et al. и рекомендует 200-300 гидрокортизона (класс С) для пациентов с системными инфекциями, у которых тест на стимуляцию АКТГ отрицательный. Однако недавно завершившееся масштабное многоцентровое исследование CORTICUS (Corticosteroid therapy of sepsis shock), проведенное Европейским обществом медицины критических состояний, также не выявило эффективности. 2. АнтиоксидантыАнтиоксиданты должны подавлять активность реактивных форм кислорода. С точки зрения патофизиологии ОРДС, антиоксиданты уже давно рассматриваются как потенциально эффективные терапевтические агенты. Клинические отчеты свидетельствуют о том, что кетоконазол, имидазольный противогрибковый препарат с ингибирующим синтез тромбоксана действием, способен предотвратить развитие ОРДС. Соответственно, ARDS Net провела большое многоцентровое РКИ, которое должно было охватить 800 пациентов с ОРДС, но наблюдение за результатами лечения в поэтапной когорте из 234 пациентов не выявило улучшения функции легких или 28-дневной выживаемости. Ранее считалось, что антиоксиданты N-ацетилсистеин и процитеин эффективны при ОРДС, однако небольшое РКИ не выявило улучшения выживаемости. Аналогичным образом, антиоксидант лизофиллин, который, как было установлено, подавляет экспрессию воспалительных цитокинов в исследованиях на животных, также оказался неэффективным у 235 пациентов с ОРДС в результате большого многоцентрового РКИ, проведенного ARDS Network в 1998 году. 3. ожидается, что ингибиторы множественных ферментов, такие как устекин и габексата мезилат, уменьшат повреждение легких благодаря их способности подавлять высвобождение эластазы нейтрофилов из активированных полиморфноядерных клеток и их антикоагулянтному действию. Существует тенденция к широкому применению этих препаратов в Японии, и как исследования на животных, так и клинический опыт позволяют предположить, что они оказывают ингибирующее действие на острое повреждение легких, однако доказательств клинической эффективности без проведения многоцентрового РКИ нет. Кроме того, существуют проблемы с охватом этих препаратов медицинским страхованием, и соответствующие меры должны быть приняты как можно скорее. С другой стороны, севелестат, специфический ингибитор эластазы нейтрофилов, был признан эффективным в многочисленных исследованиях на животных, в том числе после введения препарата. Механизм действия севелестата заключается в ингибировании накопления нейтрофилов в легких и разрушения легочной ткани эластазой нейтрофилов, в результате чего РКИ III фазы в Японии показало эффективность в сокращении продолжительности механической вентиляции и пребывания в отделении интенсивной терапии. Однако многоцентровое РКИ с участием 487 пациентов с ОРДС, проведенное в Европе и США, показало, что группа лечения севеламерестатом не привела к улучшению показателей дней абстиненции, заболеваемости и смертности. Из-за противоположных результатов этих двух крупных РКИ препарат до сих пор используется только в Германии и Корее. В настоящее время проводится постмаркетинговое наблюдение за севеламером, однако консенсусное заключение о том, улучшает ли севеламер прогноз пациентов с ОРДС, пока не достигнуто. 4. Антикоагулянты снижают концентрацию в крови активированного протеина С у большинства пациентов с тяжелыми инфекциями, и прогноз значительно коррелирует с их концентрацией в крови. Это связано с тем, что воспалительные цитокины, вызванные системной инфекцией, могут подавлять активацию протеина С, например, тромбоксаном. Активированный протеин С является не только антитромботическим средством и способствует фибринолизу, но и обладает целым рядом функций, в том числе противовоспалительной. Крупное многоцентровое РКИ III фазы с применением рекомбинантного активированного протеина С у 1690 пациентов с тяжелыми инфекциями в США показало, что непрерывное капельное введение рекомбинантного активированного протеина С в течение 96 часов снизило 28-дневную смертность. На момент начала исследования 75% всех участников исследования находились на механической вентиляции легких, возможно, из-за острого повреждения легких (диагноз ALI/ARDS в данном исследовании не был однозначным), что позволяет предположить, что активированный протеин С может быть эффективен и при ARDS. Другие агенты, такие как антитромбин III, гепарин, тромбоксан и ингибиторы пути тканевого фактора (TFPI), также, по-видимому, должны быть эффективными по своему механизму действия, но их эффективность не была подтверждена РКИ и поэтому в настоящее время настоятельно не рекомендуется. 5. внутривенное введение простагландинов внутривенное применение неселективного вазодилататора PGE1 должно представлять интерес, но значительной эффективности не обнаружено. Эффективность внутривенного ПГЕ1 была дискредитирована во второй половине 1980-х годов. В РКИ с применением микролипосомного (на основе липосом) препарата ПГЕ1 было установлено, что он дает преходящее улучшение оксигенации, но не влияет на долгосрочную выживаемость, и исследование было прекращено на 350 случаях. Последующее европейское многоцентровое РКИ также пришло к выводу, что он не улучшает прогноз и поэтому не рекомендует внутривенный ПГ. 6. Иммунотерапия и другие иммунотерапевтические методы лечения системных инфекций были изучены, но прекращены, так как большинство из них оказались неэффективными. Исследования по иммунотерапии ALI/ARDS не проводились. В Японии адсорбционные колонки с полимиксином В использовались в клинических условиях для адсорбции эндотоксина, но их эффективность при ОРДС, вызванном системными инфекциями, неизвестна. Обзор основных фармакологических методов лечения ALI/ARDS был приведен выше. В Японии обычная практика фармакологического лечения ИБС/АРДС, включая плохой прогноз, заключается в том, что клиницисты применяют большое количество «препаратов, которые могут быть эффективными, несмотря на неопределенную эффективность», основываясь на собственном опыте, и эти препараты нуждаются в повторном изучении. Кроме того, необходимо различать препараты, действующие непосредственно на легкие, и препараты для лечения системных инфекций, и мы надеемся, что в будущем будут проведены дальнейшие исследования в этой области.