Руководство по клинической практике немелкоклеточного рака легких NCCN в редакции 2012 года было существенно пересмотрено и содержит много важных моментов, таких как корректировка хирургического вмешательства, патологического стадирования, генетического тестирования и лекарственной терапии. Благодаря обновлениям мы также видим, что индивидуальное лечение НМРЛК стало более стандартизированным и усовершенствованным. В этой статье мы расскажем о некоторых из обновлений. Обновление 1 VATS включена в стандартное лечение ранней стадии рака легких Телевизионная торакоскопическая хирургия (VATS), также известная как торакоскопическая лобэктомия, считается революционным прорывом в торакальной хирургии в конце 20 века и является наиболее широко используемой торакоскопической процедурой в минимально инвазивной торакальной хирургии. Между VATS и открытой торакальной хирургией нет существенной разницы во времени операции, интраоперационном кровотечении и количестве интраоперационных иссечений лимфатических узлов, а ее преимущества включают меньшую травматичность, защиту функции легких, меньшую послеоперационную боль, более быстрое послеоперационное восстановление, меньшее время госпитализации, меньшую стоимость и преимущество для пациентов высокого риска. Превосходство существует. Современные медицинские данные, основанные на доказательствах, показывают, что эффективность VATS при периферическом NSCLC I стадии существенно не отличается от эффективности традиционной операции на открытом сердце. одним из основных направлений будущего развития хирургического лечения рака легких. В начале 2011 года Международная ассоциация по изучению рака легких/Американское торакальное общество/Европейское респираторное общество (IASLC/ATS/ERS) опубликовала новый международный междисциплинарный стандарт классификации аденокарциномы легкого. Этот стандарт классификации учитывает обновленное понимание аденокарциномы легкого различными дисциплинами и является первой классификацией, основанной на интегрированной междисциплинарной платформе. Одним из основных изменений в новых критериях является исключение понятия мелкоочаговой бронхоальвеолярной карциномы, поскольку этот термин использовался для пяти различных типов аденокарциномы, вызывая большую путаницу в клинической диагностике и исследованиях. В издании 2012 года руководства NCCN также приняты новые критерии классификации аденокарциномы: аденокарцинома in situ (AIS), микроинвазивная аденокарцинома (MIA), инвазивная аденокарцинома и инвазивный вариант аденокарциномы. «Аденокарцинома in situ» — это новая классификация аденокарциномы, которая представляет собой небольшую аденокарциному (≤3 см) с ограниченным сквамозным ростом опухолевых клеток вдоль альвеолярной стенки без интерстициальной, сосудистой или плевральной инфильтрации. Этот новый термин заменит термин «бронхоальвеолярная карцинома» и является самым важным обновлением в разделе патологии руководства NCCN 2012 года. Руководство NCCN 2012 года рекомендует ALK-тестирование для пациентов с аденокарциномой, крупноклеточной карциномой и НЗКЛ стадии NO в качестве рекомендации класса 2A. В отличие от этого, тестирование на мутацию EGFR и ALK не рекомендуется в рутинном порядке для пациентов с сквамозной карциномой. Среди принципов патологии NCCN рекомендует флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) для выявления слияния генов EML4-ALK в НСКЛК. Хотя полимеразная цепная реакция (ПЦР) и иммуногистохимия (ИГХ) все еще оцениваются, FISH превосходит оба метода и в настоящее время считается «золотым стандартом», с тем большим преимуществом, что теперь доступны коммерческие зонды для диагностики ALK-перестроек. Поэтому FISH-тест поможет выявить больных раком легкого, которые могут получить пользу от лечения кризотинибом. Хотя некоторые характеристики EML4-ALK-положительных пациентов (например, аденокарцинома, некурящие или малокурящие) схожи с пациентами с мутациями EGFR, ALK-положительные пациенты устойчивы к EGFR TKI. В руководстве NCCN 2012 года издания говорится, что мутации EGFR и перестройки ALK часто являются взаимоисключающими и что для пациентов, которые являются ALK-положительными, но резистентными к кризотинибу, терапия второй линии эрлотинибом или гефитинибом неэффективна. Обновление 4 Кризотиниб присоединяется к первой линии терапии В издании 2012 года руководства NCCN кризотиниб рекомендован в качестве первой линии терапии для пациентов с ALK-положительным NSCLC. В последние годы EML4-ALK стал новым фаворитом в исследованиях таргетной терапии. У пациентов с NSCLC частота положительной перестройки ALK составляет от 3% до 5%, и вероятность слияния EML4-ALK высока у пациентов с аденокарциномой, никогда не куривших или мало куривших, а ALK-положительные пациенты моложе, но имеют худший прогноз по сравнению с ALK-отрицательными пациентами NSCLC. Кризотиниб является двойным блокатором генов ALK и c-MET или их вариантов. Два многоцентровых одноруких клинических исследования показали значительную терапевтическую активность кризотиниба у пациентов с ALK-положительным НСКЛК. Одно из них — исследование PROFILE 1001, часть 2 расширенного когортного исследования, в которое были включены 119 пациентов, с объективной частотой ремиссии (ORR) 61% и медианой продолжительности ремиссии 48,1 недели в группе кризотиниба. В другом исследовании, PROFILE 1005, приняли участие 136 пациентов с ALK-положительным распространенным NSCLC, не прошедших предшествующую химиотерапию (93% пациентов прошли по меньшей мере 2 или более режимов химиотерапии) из 12 стран, которые получали лечение кризотинибом. Результаты показали, что ОРР у пациентов составил 50%, а медиана продолжительности ремиссии — 41,9 недели. Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися в обоих исследованиях (≥25%), были ухудшение зрения, тошнота, диарея, отеки и запоры. На основании результатов этих двух исследований в августе 2011 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило кризотиниб для первой линии лечения местнораспространенного или метастатического ALK-положительного НСПК. Можно ли применять кризотиниб для лечения второй линии? В настоящее время проводится рандомизированное клиническое исследование III фазы (PROFILE1007), в котором кризотиниб сравнивается с другими методами лечения второй линии, и мы с нетерпением ждем публикации результатов. Добавление кризотиниба к терапии первой линии, несомненно, является большим прорывом в таргетной терапии пациентов с NSCLC, но, несмотря на относительно высокую эффективность (>80%), у пациентов, которые эффективно лечатся кризотинибом, обычно развивается резистентность после 1 года лечения, поэтому необходимы дальнейшие исследования для изучения механизма резистентности к кризотинибу и способов ее преодоления. UPDATE 5 Поддерживающая терапия добавляет еще одну силу — гемцитабин Поддерживающая терапия рака легких привлекла широкое внимание. После утверждения пеметрекседа, гефитиниба, эрлотиниба и доцетаксела для поддерживающей терапии, гемцитабин также рекомендован как класс 2А в издании 2012 года руководства NCCN для продолжения поддерживающей терапии. В 2010 году М. Пероль и др. опубликовали результаты исследования IFCT-GFPC0502 в журнале J ournal of Clinical Oncology. Это было рандомизированное клиническое исследование III фазы, в котором пациенты с раком легкого, получавшие в первой линии химиотерапии цисплатин + гемцитабин в течение 4 циклов, были рандомизированы 1:1:1 в три группы: поддерживающая терапия гемцитабином, поддерживающая терапия эрлотинибом или наблюдение. Результаты показали, что PFS была значительно увеличена в поддерживающей группе по сравнению с группой наблюдения, с особенно значительным увеличением в поддерживающей группе гемцитабина (3,8 месяца) по сравнению с 2,9 месяцами в поддерживающей группе эрлотиниба и 1,9 месяцами в группе наблюдения. Рандомизированное клиническое исследование III фазы, опубликованное Brodowicz в журнале Lung Cancer в 2006 году. Сравнение эффективности группы поддерживающего лечения с продолжением гемцитабина и группы наилучшей поддерживающей терапии после применения в первой линии режима гемцитабин + цисплатин показало незначительную разницу в PFS, но отсутствие разницы в OS между двумя группами. Поэтому в руководстве NCCN 2012 года издания гемцитабин рекомендуется в качестве продолжения поддерживающей терапии, а у больных NSCLC, особенно со сквамозным раком, появляется дополнительная возможность выбора препарата для поддерживающей терапии. В издании 2012 года руководства NCCN также повышен уровень рекомендаций по поддерживающей терапии. Для пациентов с аденокарциномой, крупноклеточной карциномой и NSCLC пеметрексед был изменен с рекомендации класса 2B на рекомендацию класса 2A для поддерживающей терапии; эрлотиниб был изменен с рекомендации класса 2B на рекомендацию класса 2A для поддерживающей терапии, а доцетаксел (класс 3) был исключен. Для пациентов с сквамозной карциномой эрлотиниб был изменен с рекомендации класса 2B на рекомендацию класса 2A при переключении поддерживающей терапии, а доцетаксел был изменен с рекомендации класса 3 на рекомендацию класса 2B. Обновление 6 Другие обновления Терапия второй линии В настоящее время частота ремиссии при терапии второй линии при раке легкого составляет менее 10%. Для пациентов с PS 0-2, прогрессирующих на фоне или после терапии первой линии, руководство NCCN рекомендует назначать доцетаксел, пеметрексед, эрлотиниб или схему из двух препаратов, содержащую платину ± бевацизумаб. Поскольку кризотиниб был включен в руководство NCCN, фраза «если эрлотиниб использовался в качестве схемы первой линии и имеет тип аденокарциномы» была изменена на «если эрлотиниб или кризотиниб использовался в качестве схемы первой линии и имеет несквамозный тип патологии» после двух препаратов, содержащих платину ± бевацизумаб, и уровень рекомендаций был изменен с 2B «и уровень рекомендаций был изменен с категории 2B на 2A. Для ранней стадии рака легкого новые рекомендации NCCN гласят: адъювантная терапия для стадии IA (периферический T1ab, N0), радикальная RT до радикальной RT или SABR для неоперабельных пациентов; стадия IB (периферический T2a, N0), стадия I (центральный T1ab-T2a, N0), стадия II (T1ab~T2ab, N1; T2b, N0), стадия IIB (T3, N0), радикальная RT до радикальной RT или SABR ± химиотерапия для неоперабельных пациентов. Очевидно, что SABR является важным вариантом, который стоит рассмотреть для всех пациентов с ранней стадией рака легкого. Заключение В последние годы в области NSCLC произошли радикальные изменения, и из изменений в руководстве NCCN в этом году очень важны не только изменения в стратегии лечения, но и изменения в деталях. Лечение NSCLC постепенно вступило в эру индивидуализированного лечения, при этом патология, иммунофенотип, прогностические и предсказательные маркерные гены и белки стали показателями для руководства индивидуализированным лечением рака легких, таким образом «назначая правильное лекарство» и улучшая общую выживаемость пациентов. Конечно, открываются новые гены-драйверы и разрабатываются новые целевые терапевтические агенты, и для поиска новых терапевтических стратегий необходимы дополнительные исследования.