Трансплантация печени широко используется в качестве эффективного метода лечения заболеваний печени в конечной стадии у детей. За последние 20 лет трансплантация печени у детей превратилась из небольшого числа центров в США и Европе в полноценное клиническое лечение в бесчисленных медицинских учреждениях по всему миру. Эта трансформация стала результатом прогресса на нескольких ключевых этапах. Разработка иммуносупрессивных препаратов, подходящих для детской трансплантации печени, стала ключом к улучшению показателей послеоперационной выживаемости, которые увеличились с 20-30% в течение одного года после операции до 80-90% в настоящее время. Благодаря достижениям в области хирургических методов все больше детей могут пройти процедуру трансплантации печени. Наконец, понимание того, «где», «когда» и «как» использовать трансплантацию печени для детей, также улучшается.
Для того чтобы максимально использовать медицинские преимущества трансплантации печени для педиатрических пациентов, необходимо учитывать ряд моментов: во-первых, следует помнить, что это очень рискованная процедура, которая может привести к значительному летальному исходу даже при самых благоприятных обстоятельствах. Во-вторых, существует вероятность хронической неспособности функционировать и необходимость длительного фармакологического вмешательства. Результаты трансплантации у детей показывают, что нормой являются не исключения, а длительный срок и высокое качество жизни. Однако несомненно, что в результате такого подхода многие дети становятся инвалидами. Поэтому нам необходимо приложить усилия для изучения результатов трансплантации печени реципиентов, чтобы определить истинную ценность процесса трансплантации. Третье соображение заключается в том, что трансплантация печени по-прежнему является очень дорогим методом лечения, и предпринимаются усилия по снижению стоимости трансплантации печени и поиску альтернативных методов лечения.
Основные показания к трансплантации печени в педиатрии
Показания к педиатрической трансплантации печени можно классифицировать по следующей структуре
-Первичное заболевание печени с ожидаемым прогрессированием до печеночной недостаточности
-Симптоматическое первичное заболевание печени со смертностью, превышающей риск трансплантации
-Основная терапия при метаболических заболеваниях печени
・ Вторичное заболевание печени
・ Первичная злокачественная опухоль печени
Ожидается, что первичное заболевание печени прогрессирует до печеночной недостаточности
Печеночная недостаточность, возникающая в результате острого или прогрессирующего заболевания печени, является основным показанием для трансплантации печени в педиатрии. В таблице 1 перечислены педиатрические заболевания печени, которые подходят под эти показания. Прогрессирующий билиарный цирроз вследствие билиарной атрезии является наиболее распространенным заболеванием, для которого подходят все показания. Паренхимальные заболевания печени, включая аутоиммунные и хронические вирусные гепатиты, а также специфические метаболические нарушения, приводящие к печеночной недостаточности. Фульминантная печеночная недостаточность также является частым показанием.
Склероз не является специфическим заболеванием и не является основным показанием. Это анатомический диагноз с функциональными последствиями и имеет прогностическое значение. Трансплантация может не улучшить 5-летнюю выживаемость у некоторых детей со склерозом. Например, было доказано, что достижения в лечении портальной гипертензии и гастродуоденальных кровотечений вследствие билиарной атрезии у детей и успех методов гепатопортального анастомоза не влияют на показатели выживаемости. С точки зрения осложнений склероза, дистальные; спленоренальные шунты могут быть более подходящим методом лечения, чем трансплантация, при кровоточащих варикозных сосудах и гиперспленизме. Поэтому склероз следует рассматривать как показание к трансплантации печени только при наличии явных признаков печеночной недостаточности.
Таблица 21-2 Трансплантация печени у новорожденных и детей с дисфункцией печени
Метаболические нарушения
дефицит α1-антитрипсина
Нарушение накопления гликогена
Тип IV
Тип III
Болезнь Вильсона
Неонатальный гемохроматоз
Острый и хронический гепатит
Фульминантная печеночная недостаточность
Вирус
Вызванные токсинами/лекарствами
Аутоиммунный гепатит
Хронический гепатит / цирроз печени
Вирус гепатита В
Вирус гепатита С
Аутоиммунный гепатит
Врожденный
Внутрипеченочный холестаз
Врожденный неонатальный гепатит
Синдром Алагиля
Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз
Обструктивные заболевания желчевыводящих путей
Внепеченочная билиарная атрезия
Первичный склерозирующий холангит
Травматические/послеоперационные заболевания желчевыводящих путей
Другое
Криптогенный цирроз
Врожденный фиброз печени
Муковисцидоз
Цирроз, вторичный по отношению к длительному парентеральному питанию
Симптомы непрогрессирующего первичного заболевания печени
Синдром Алагиля является типичным для этой группы признаков. При оценке ценности трансплантации печени при данном типе заболевания частота случаев заболевания печени должна превышать частоту случаев смерти в результате трансплантации. Зуд, приводящий к повреждению кожи, плохая успеваемость в школе и медицинская неуступчивость являются вескими показаниями для трансплантации печени. Другие состояния, при которых хронический холестаз может рассматриваться для трансплантации печени, включают тяжелые нарушения роста и недоедание, рефрактерные заболевания костей, гиперхолестаз и ксантоматоз. Трансплантация печени должна рассматриваться только после того, как были испробованы все другие методы лечения. Например, частичный подкожный дренаж желчи может облегчить тяжелый зуд и симптомы гиперхолестеринемии и ксантоматоза у детей с синдромом Алагиля, для которых трансплантация печени является лучшим вариантом.
Трансплантация печени как основной метод лечения метаболических нарушений у новорожденных
Многие заболевания человека возникают в основном из-за врожденных нарушений метаболических или синтетических процессов в печени. К ним относятся дефицит альфа1-антитрипсина, наследственная тирозинемия, нарушения накопления гликогена IV и III типов, болезнь Вильсона и наследственный гемохроматоз, которые вызывают структурные повреждения печени (включая фиброз) и являются обычными показаниями к трансплантации печени как у детей, так и у взрослых пациентов. Трансплантация применяется при острой или хронической печеночной недостаточности или для устранения возможности развития злокачественной опухоли и осложнений тяжелого метаболического заболевания. Замена печени может исправить дефекты обмена веществ.
Замена печени может помочь детям с врожденными нарушениями обмена веществ, при которых печень уже не повреждается, и основной целью такого лечения является коррекция нарушения обмена веществ. Примерами такого лечения являются недостаточность цикла мочевины, синдром Бу-га, чистая гамма-гиперхолестеринемия и первичная гипероксалурия. Решение о проведении трансплантации печени зависит от уверенности в том, что альтернатив трансплантации печени нет и что у ребенка не развились необратимые осложнения. Синдром Криглера-Наджара типичен для этого процесса принятия решения. Этот тяжелый дефицит глюкозилтрансферазы билирубин-урацил-дифосфата приводит к системному накоплению билирубина, который, если его не лечить, вызывает неврологические повреждения. Этих пациентов можно эффективно лечить с помощью фототерапии и кишечного введения препаратов, связывающих билирубин. Однако медицинское лечение является обременительным и его трудно поддерживать на безопасном уровне у пациентов подросткового возраста. Поэтому таких пациентов обычно лечат консервативно с помощью средств внутренней медицины до возраста 10-12 лет, когда проводится трансплантация печени.
Процесс принятия решения в отношении дефектов цикла мочевины (которые могут привести к повышенному содержанию аммиака в крови и повреждению мозга) очень сложен. Несмотря на значительные успехи в лечении, прогноз при дефиците орнитин-транскарбамилтрансферазы у мужчин остается неблагоприятным. После установления диагноза дефицита орнитинтранскарбамилтрансферазы у детей следует рассмотреть возможность трансплантации печени. Даже при агрессивном лечении неврологический прогноз плохой, если у ребенка значительная гипераммония или значительное повреждение мозга. Успешная трансплантация печени может исправить нарушение обмена веществ, но не может изменить уже существующее повреждение мозга. Дефицит орнитинкарбамилтрансферазы — это заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Клиническая картина у гетерозиготных детей женского пола варьируется от бессимптомной до тяжелой симптоматики. Когда медицинское вмешательство не может остановить развитие гипераммониемии, следует рассмотреть возможность трансплантации печени у тяжелобольных девочек. Напротив, обязательные гетерозиготные матери могут предоставить живую донорскую печень для своих инфицированных сыновей. Заболевания с различными клиническими проявлениями и ответами на лечение, такие как накопление гликогена I и семейная гиперхолестеринемия, должны рассматриваться индивидуально.
Полная замена печени может не потребоваться при лечении метаболических заболеваний с недостаточной активностью ферментов. Объем функциональной печени, необходимый для выполнения ключевых метаболических функций, позволяет эффективно использовать вспомогательную трансплантацию печени и трансплантацию гепатоцитов. Замещение левой доли печени in situ было успешно использовано для лечения дефицита орнитинкарбамоилтрансферазы и синдрома Криглера-Наджара. Аналогичным образом, трансплантация гепатоцитов обнадеживает, хотя долгосрочное поддержание функции может быть затруднено.
Первичная гипероксалурия — это метаболическое заболевание печени, при котором метаболический путь нарушен настолько, что образуется избыток метаболитов. Избыток образующегося оксалата фильтруется почками, кристаллизуется и вызывает микрообструктивную почечную недостаточность. Если печень не заменить, пересаженную почку постигнет та же участь, поэтому упреждающая трансплантация печени может предотвратить повреждение почек.
Вторичное заболевание печени
Многие дети и молодые взрослые с муковисцидозом и билиарным циррозом подвергаются трансплантации печени. Первоначально существовало опасение, что сочетание иммуносупрессивных препаратов у этих пациентов приведет к более серьезным инфекционным осложнениям. Однако этого не произошло. Функция легких улучшилась у многих пациентов, возможно, в результате улучшения силы и общего состояния здоровья. Трансплантация печени у детей со склерозирующим холангитом, вторичным по отношению к клеточной аплазии Лангхема, была успешной. Важно контролировать системное заболевание до трансплантации печени, понимая, что болезнь печени необратима. Поэтому разумную химиотерапию не следует исключать, так как она вызывает поражение печени. Это заболевание отличается тем, что значительно увеличивает частоту посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания и случайных событий. При лечении этого типа вторичного заболевания необходимо учитывать индивидуальные обстоятельства каждого пациента, чтобы определить, когда имеет смысл прибегнуть к трансплантации печени.
Первичные злокачественные опухоли печени
Прогноз для пациентов с гепатоцеллюлярным раком печени после трансплантации значительно улучшился. Сейчас это основное показание для взрослых, тогда как в прошлом это было почти абсолютным противопоказанием к трансплантации. За исключением заболеваний печеночного обмена, гепатоцеллюлярный рак печени у детей встречается редко. Опыт лечения метаболических заболеваний печени показал, что небольшие поражения не снижают выживаемость после трансплантации, в то время как у детей с большими или множественными опухолями прогноз очень плохой. Частота развития гепатоцеллюлярного рака печени у пациентов с тирозинемией настолько высока, что трансплантация печени часто является предпочтительным методом лечения. Однако в настоящее время представляется целесообразным контролировать прогрессирование опухоли путем частого измерения АФП при использовании продленной медикаментозной терапии. Мониторинг не требуется на ранних стадиях, когда заболевание не имеет значительной злокачественной тенденции. Например, у пациентов с нарушением накопления гликогена рак развивается только после развития аденом; поэтому развитие аденом является сигналом к тому, что необходимо начать частое тестирование на АФП и рассмотреть вопрос о трансплантации печени.
Опыт трансплантации печени при гепатобластоме в настоящее время ограничен. Эта злокачественная опухоль часто сопровождается вздутием живота из-за большого размера опухоли. Лечение гепатобластомы в таком состоянии будет бесполезным. Однако гепатобластома чувствительна к химиотерапии, которую следует начинать до попытки резекции, чтобы уменьшить размер опухоли. Трансплантация печени должна рассматриваться только в том случае, если полная резекция невозможна. Вопрос о том, следует ли проводить трансплантацию при наличии метастазов, остается спорным. При опухолях, чувствительных к химиотерапии, резекция пораженного легкого после трансплантации и химиотерапии была успешной. Такие случаи должны проводиться в центрах, имеющих опыт лечения подобных опухолей.
Основными противопоказаниями к трансплантации печени являются
1. неконтролируемая системная инфекция
2. угрожающие жизни внепеченочные аномалии органов, которые не могут быть исправлены путем трансплантации печени
3. внепеченочные злокачественные опухоли
4. заболевания, при которых ожидается рецидив после лечения. Метастатические опухоли печени и другие опухоли, связанные с печенью. Хронические вирусные инфекции, включая вирусы гепатита В и С и ВИЧ, которые сохраняются или рецидивируют после трансплантации
Ведение специфических заболеваний, требующих трансплантации печени у детей
Заболевания, требующие трансплантации печени у детей, обсуждаются в разделе общих показаний. В таблице 2 перечислены показания к трансплантации печени в 500 случаях, основанные на нашем опыте. Частота таких показаний аналогична результатам, полученным в других центрах. Ниже рассматриваются некоторые проблемы, возникающие при трансплантации печени у детей с определенными заболеваниями.
Билиарная атрезия является наиболее распространенным специфическим показанием для трансплантации печени в педиатрии. Последние данные SPLIT показывают, что на это заболевание приходится 42% всех трансплантаций у детей, причем примерно 65% детей оперируются в возрасте до одного года. Что касается распространенности заболевания, то в США ежегодно регистрируется 400-600 новых случаев. Примерно в 1/3 случаев задержка происходит из-за гепатопортального анастомоза. У пациентов с билиарной атрезией, которым не удается наложить печеночно-портальный анастомоз, к 9-18 месяцам обычно развивается прогрессирующее заболевание печени, в результате чего примерно 250-400 новорожденных с билиарной атрезией ежегодно нуждаются в трансплантации.
Общая стратегия ведения пациентов с билиарной атрезией заключается в максимизации выживаемости выживших новорожденных путем использования печеночно-желудочно-кишечного анастомоза, и выполнение этой процедуры, по-видимому, не увеличивает риск для пациента при трансплантации. Несколько историй болезни показали значительное снижение выживаемости у детей в возрасте до одного года, перенесших трансплантацию. Поэтому, исходя из возраста на момент постановки диагноза и других факторов, любой пациент, которому полезно наложить печеночно-хиларный анастомоз, должен быть первоначально пролечен с помощью этой процедуры.
Дефицит альфа-1-антитрипсина является наиболее распространенным неонатальным метаболическим расстройством, требующим трансплантации печени. Это генетическое заболевание оказывает весьма разнообразное воздействие на печень и другие системы. Никакие внутренние терапевтические методы не эффективны для остановки прогрессирования заболевания печени. Большинство людей с генетическими дефектами не страдают заболеваниями печени. Примерно у 10% наблюдается неонатальная желтуха, которая обычно проходит через несколько месяцев. У небольшой части пациентов до 20 лет развивается характерный крупноузловой цирроз. В редких случаях болезнь вызывает быстро прогрессирующий цирроз и печеночную недостаточность у новорожденных и связана со значительным ростом гепатоцеллюлярной карциномы у детей и взрослых. Могут быть задействованы и другие системы, например, эмфизема с ранним началом и мембранопролиферативный нефрит. Трансплантация печени применяется только при печеночной недостаточности или опухолях на ранней стадии, а также в тех случаях, когда лечение не может быть оправдано, или для предотвращения легочного или почечного заболевания. Трансплантация печени приводит к истощению донорского альфа1-антитрипсина у реципиента, но не может быть показана для коррекции метаболических дефектов. Его следует применять только у новорожденных с прогрессирующей печеночной недостаточностью. Детей с неонатальной желтухой можно наблюдать на предмет прогрессирования цирроза с помощью простых ежегодных физических и биохимических обследований. Если цирроз прогрессирует, в определенный момент у пациента может развиться печеночная недостаточность, что обычно происходит через несколько лет. Все пожилые пациенты с циррозом должны проходить плановое обследование на наличие гепатоцеллюлярных опухолей. Трансплантация необходима только в случаях печеночной недостаточности и злокачественной опухоли.
Тирозинемия обусловлена частичным дефицитом фермента йохимбин ацетоацетат гидролазы в некоторых тканях. Иногда этот дефицит приводит к быстро прогрессирующему заболеванию печени и фульминантной печеночной недостаточности у новорожденных, требующей срочной трансплантации печени. Важно, чтобы пациентам с подозрением на тирозинемию можно было быстро поставить диагноз путем анализа на наличие сукцинилацетона в моче, поскольку медицинское лечение может остановить прогрессирование заболевания до печеночной недостаточности. Введение ингибитора метаболизма тирозина, 2-(2нитро-4-трифторметилбензил)-1,3 циклогексанедиона (NTBC), прерывает метаболический путь до появления токсичности. Обычно его используют в сочетании с низкотирозиновой диетой, которая снижает уровень гипертирозина в крови из-за блокировки метаболизма. Лечение NTBC очень эффективно, если оно назначается до начала заболевания (например, до или во время рождения младшего брата или сестры инфицированного ребенка). Он одинаково эффективен у пациентов с острой и хронической тирозинемией. Однако многие из этих пациентов до начала лечения имеют хроническое заболевание печени, например, постнекротический цирроз, вызванный токсическим повреждением. Пациенты, не получающие лечения, и те, кто придерживается только ограниченной диеты, подвержены высокому риску развития гепатоцеллюлярной карциномы. Неясно, насколько снижается этот риск у детей, получающих лечение NTBC. В настоящее время лечение этой группы детей заключается в НТБК и контроле диеты. Если пациента невозможно контролировать с помощью медикаментозной терапии, необходима пересадка печени. Если медицинское лечение пациента эффективно, трансплантация может быть отложена под наблюдением врача. Следует внимательно следить за уровнем АФП в крови. Неспособность поддерживать нормальный уровень указывает на неадекватный метаболический контроль или необратимые генетические изменения в печени, что предсказывает высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. У таких пациентов трансплантация печени должна быть проведена в возрасте 2-3 лет из-за риска возникновения опухоли. Трансплантация печени обращает вспять клинические симптомы, но у некоторых пациентов постоянное выделение сукцинилацетона с мочой свидетельствует о том, что дефект почечных канальцев все еще присутствует.
Трансплантация печени имеет наиболее эффективную возможность спасти ребенка с острой печеночной недостаточностью, но принятие решения в этом случае является сложным. Определение этиологии печеночной недостаточности является важным фактором в определении эффективности трансплантации печени. Дети с гепатитом не-А, не-Е, острой болезнью Вильсона, некоторыми формами гепатотоксичности, такими как отравление грибами, и некоторыми специфическими гепатитами, вызванными лекарствами, имеют высокий уровень смертности. Пациенты с быстрым началом заболевания, прогрессирующей печеночной энцефалопатией III и IV стадии и коагулопатией должны быть рассмотрены для немедленной трансплантации печени. Напротив, пациенты с гепатитом А, специфической гепатотоксичностью (особенно вызванной токсичностью ацетаминофена) и тяжелым аутоиммунным гепатитом, скорее всего, полностью выздоровеют при медицинском лечении. Поэтому перед выбором необходимо тщательно отслеживать факторы плохого прогноза.
В отличие от взрослых, продолжительность заболевания до начала печеночной энцефалопатии и степень печеночной энцефалопатии на момент презентации у педиатрических пациентов не являются прогностическими ориентирами. Не было существенной разницы в выживаемости между детьми с острым фульминантным гепатитом и печеночной недостаточностью с поздним началом. Выживаемость была связана с тяжестью печеночной энцефалопатии; в одном исследовании выживаемость составила 18% при печеночной коме IV стадии, 48% при III стадии и 66% при II стадии. Развитие центрального отека и почечной недостаточности, особенно при массивном печеночном некрозе, свидетельствует о плохом прогнозе.
Наше исследование фульминантной печеночной недостаточности у детей и взрослых привело к агрессивному, эмпирическому подходу к лечению. Экстренная трансплантация печени подходит для всех детей, достигших III стадии энцефалопатии, и должна быть проведена, как только появится подходящий донор. Решение о трансплантации также может быть отменено, если пациент проявляет признаки стабильности (отсутствие прогрессирующего ухудшения) или демонстрирует восстановление функции (улучшение параметров коагуляции) в ожидании донора, с такой же перспективой спонтанного восстановления, как и при трансплантации печени. Однако у большинства детей с острой печеночной недостаточностью течение заболевания быстро ухудшается, и им требуется максимальное медицинское лечение до того, как появится донор.
Выживаемость после трансплантации печени у детей с острой печеночной недостаточностью снижена по сравнению с общей выживаемостью детей. Причины такого снижения выживаемости до конца не выяснены. Поскольку развитие необратимой черепно-мозговой травмы является основной причиной снижения выживаемости, важно установить, что черепно-мозговая травма еще не наступила до операции. Существующие методы до сих пор неполны, за исключением тех, которые включают определение внутричерепного давления, различение инфаркта мозга и кровоизлияния в мозг с помощью КТ и МРТ и поиск колбочек среднего мозга через фиксированные, расширенные зрачки. Плохая функция ЦНС и смерть мозга после трансплантации печени являются причинами смерти пациентов, что говорит о том, что важно не проводить трансплантацию при необратимом повреждении мозга у пациентов.
Еще одним фактором плохого прогноза после трансплантации является развитие апластической анемии, уникального и распространенного осложнения острой печеночной недостаточности, вторичной по отношению к гепатиту не-А не-Е. Патогенез этого заболевания в настоящее время неизвестен, предполагается, что оно может быть вызвано вторжением в костный мозг того же вируса, который вызывает заболевание печени. Если тромбоцитопения и лейкопения развиваются после трансплантации печени у пациентов с гепатитом Е не-А не-Е, это говорит о плохом прогнозе.
Нехватка доноров также влияет на показатели выживаемости. Дети могут умереть без трансплантации, и многие маргинальные доноры принимаются в связи с чрезвычайными ситуациями. Недавние исследования с использованием живых доноров и раздельной трансплантации печени улучшили показатели выживаемости, что позволяет предположить, что ограниченная активность трупных доноров является важным фактором плохого прогноза. Использование вспомогательной трансплантации печени и трансплантации гепатоцитов многообещающе и может быть полезным средством поддержки, при этом некоторые пациенты выздоравливают без необходимости полной замены печени.
Синдром хронического холестаза — это сложная группа метаболических нарушений. Пациенты с синдромом Алагиля могут иметь сильный зуд и гиперхолестеринемию с ксантоматозом, но редко прогрессируют до прогрессирующего заболевания печени. Эта ситуация привела к дискуссии о том, используется ли трансплантация печени исключительно для лечения симптомов, опасность которых перевешивается только физической недееспособностью, вызванной симптомами, а в некоторых случаях приводит к социальной недееспособности. Альтернативные методы лечения, включая эозинофил и чрескожный чреспеченочный дренаж желчи, могут облегчить симптомы опухоли у некоторых пациентов. Многие осложнения можно лечить, давая витамины и другие питательные вещества. Однако в некоторых случаях, когда холестаз не реагирует на различные методы лечения, следует рассмотреть вопрос о трансплантации печени. Иногда трансплантация печени также должна рассматриваться у некоторых пациентов с циррозом, предшествующим печеночной недостаточности, поскольку эти пациенты обычно не отвечают на медикаментозную терапию, и оказывается, что отложенное лечение не облегчает тяжелые симптомы. Пациенты с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом рано становятся жертвами трансплантации печени, однако эффективные в настоящее время альтернативные методы лечения гораздо менее рискованны, чем трансплантация печени. Эмпирически, если цирроз прогрессирует у пациента с хроническим холестазом, нет причин отказываться от трансплантации печени, поскольку у пациента в конечном итоге разовьется прогрессирующее заболевание печени. Предпочтительна ранняя трансплантация печени и улучшение качества жизни.
Трансплантация печени не может быть показанием для лечения структурных заболеваний печени. Это касается врожденного фиброза печени. При этом заболевании наблюдается плотное фиброзное рубцевание портального триплекса. Пациенты с портальной гипертензией, имеющие гиперспленизм и открытые боковые ветви, редко имеют плохую паренхимальную функцию печени. В отличие от пациентов с циррозом, следует использовать такие методы лечения, как эндоскопическая склеротерапия и портосистемные шунты (например, дистальный спленоренальный шунт). В редких случаях у таких пациентов может развиться печеночная дисфункция, когда показанием является трансплантация печени. Поскольку у них часто наблюдается кистозная болезнь почек, следует рассмотреть возможность комбинированной трансплантации печени и почек.
Таблица 2 Частота особых показаний к трансплантации печени у 500 детей
Показания Частота
Заболевания печени 95 процентов
Атрезия желчевыводящих путей 62%
дефицит α1-антитрипсина 8%
Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 7%
Фульминантная печеночная недостаточность 5%
Первичный склерозирующий холангит 3%
Аутоиммунный гепатит 2%
Неонатальный гепатит 2%
Постнекротический цирроз 2%
Тирозинемия 2%
Вторичный билиарный цирроз 1 %
Болезнь Вильсона <1% Врожденная киста печени <1% Непрогрессирующее заболевание печени <1% Артериальная печеночная дисплазия (синдром Алагиля) <1% Первичная терапия врожденных заболеваний <1% Нарушение накопления гликогена <1% Дефекты цикла мочевины <1% Синдром Криглера-Наджара <1% Вторичные заболевания печени 2% Муковисцидоз 1 % Клеточный гистиоцитоз Ланхема 1 % Первичное злокачественное новообразование печени 1 % Гепатобластома 1 % Направление в центр трансплантации Лучшее время для подачи заявки - когда пациент признан нуждающимся в трансплантации. В качестве примера можно привести новорожденных с желтухой после наложения печеночно-хилиарного анастомоза при билиарной атрезии, всех детей с острой печеночной недостаточностью, а также пациентов, которым, возможно, не требуется немедленная трансплантация печени, но в интересах пациента не ждать, пока возникнут осложнения прогрессирующего заболевания печени, прежде чем направлять их в центр трансплантации. Ранняя подача заявки позволяет центру трансплантации внести максимальный вклад в стратегию управления. Центр трансплантации имеет большой опыт работы с детьми с прогрессирующим заболеванием печени, помогая направляющему врачу справиться с предтрансплантационными осложнениями, улучшить диагностику и предложить альтернативные методы лечения. Кроме того, тесные рабочие отношения между центром трансплантации и семьей/врачом, направившим пациента, могут начаться еще до начала процедуры, что облегчает возможность совместного послеоперационного ухода. Оценка состояния педиатрического реципиента трансплантата Основные элементы оценки перечислены в таблице 3. За исключением необычных и сложных случаев, амбулаторных пациентов обычно можно обследовать в течение двух дней. Мы должны установить порядок действий и составить контрольный список для каждого обследуемого пациента. В настоящее время используется междисциплинарный подход к оценке, поскольку он обеспечивает максимальный вклад и баланс. Таблица 3 Элементы предтрансплантационной оценки Определить диагноз и причину необходимости трансплантации Определение срочности трансплантации Ищите возможные противопоказания к трансплантации Ищите шаги, которые могут пойти не так после трансплантации Определение отношений между родителем и основным опекуном Составление бюджета расходов Хирург-трансплантолог должен участвовать в оценке хирургического и общего состояния пациента, а также в знакомстве с ребенком и его семьей. Наиболее важными анатомическими вариантами для оценки являются воротная вена и другие внутрибрюшные сосуды, а у детей с билиарной атрезией - способ гепатопортального анастомоза. Предварительное знакомство с анатомией необходимо для правильного планирования. Вариации печеночного портально-энтерального анастомоза включают длинную билиарную ветвь Roux-en-y или создание подкожной стомы, или оба варианта. Предварительное знание этой анатомии необходимо для создания подходящего билиентериального анастомоза. Во избежание послеоперационной мальабсорбции может потребоваться включение длинных ветвей в полость кишечника. Перед трансплантацией необходимо удалить подкожную стому, чтобы избежать послеоперационной инфекции, стимулировать рост и избежать кровотечения из варикозных вен стомы. Рост и развитие являются очень важной характеристикой детского возраста и отражают функциональное состояние печени. Мы выяснили, что печень является таким же хорошим тестом на нарушение поддержки роста и питания у детей, как и на любые другие потребности в трансплантации. Трансплантация печени должна быть проведена как можно скорее, когда дальнейший рост и развитие в условиях максимальной питательной поддержки уже невозможны. Нарушения роста у детей, вызванные заболеваниями печени, не могут быть улучшены, если они являются кандидатами на трансплантацию. После трансплантации печени реципиенты должны быть обследованы на предмет потенциальной инфекции. Статус CMV в сыворотке крови определяет риск серьезной посттрансплантационной инфекции, а EBV также важен из-за его ассоциации с посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеванием. Пациенты, не обладающие иммунокомпетентностью, подвергаются повышенному риску заражения. Серологический статус вируса ветряной оспы должен быть известен, чтобы в случае заражения можно было оказать соответствующую помощь. Реципиенты трансплантатов должны быть иммунизированы до операции. Сюда входят вакцины против краснухи, кори, паротита, гепатита В, гепатита А, полиомиелита, ветряной оспы, лейковорина, Haemophilus influenzae типа В и стрептококковой пневмонии. Ограниченный опыт применения вакцины против кори, вводимой после трансплантации, показал, что ее использование безопасно, за исключением плохих исходов. Уникальные вопросы, связанные с педиатрической трансплантацией печени 1. диетологические последствия хронических заболеваний печени и их влияние на трансплантацию Дети с хроническими заболеваниями печени почти всегда недоедают - это очень важно для пациентов, которые хорошо себя чувствуют, - и пока не понятна основа пищевого дисбаланса, связанного с заболеванием печени в процессе прогрессирования болезни. Часто предполагается, что мальабсорбция является основной причиной недоедания у пациентов. Это действительно так, поскольку всасывание жиров и жирорастворимых витаминов нарушается у новорожденных с врожденной билиарной атрезией из-за полного прекращения поступления желчи в кишечник. Однако дети с билиарной атрезией демонстрируют нормальные темпы развития после того, как в течение более 6 месяцев получают элементарную диету и добавки жирорастворимых витаминов. Клиническое недоедание становится очевидным только тогда, когда заболевание печени переходит в более запущенную стадию. В этот момент ребенок не может набрать вес или улучшить общий питательный статус, даже при введении чрезвычайного количества внутривенного питания. Это позволяет предположить, что истощение паренхимальных клеток является ключевым явлением, приводящим к нарушению баланса питания. Подобное истощение характерно для существенных заболеваний печени, таких как неонатальный гепатит. Центры трансплантации должны. -Регулярно контролировать состояние питания реципиентов трансплантата путем обследования человека -предоставление консультаций и помощи со стороны врачей внутренней медицины по вопросам диетологической поддержки Несмотря на исчерпание всех методов, у большинства новорожденных на момент трансплантации наблюдается более тяжелое недоедание. Поэтому у большинства новорожденных с билиарной атрезией ремоделирующее питание является основным направлением медицинской помощи после трансплантации. 2. Хирургические достижения влияют на трансплантацию печени в педиатрии Размер органа имеет большое значение при трансплантации печени в педиатрии. У большинства детей с заболеваниями печени прогрессирующее заболевание развивается к возрасту 2 лет, и лишь у очень немногих - к возрасту 2-10 лет. Вторичный пик смертности приходится на возраст от 10 лет до зрелого возраста. Такая картина смертности от заболеваний печени диаметрально противоположна эпидемиологической картине несчастных случаев, в которые попадают в основном дети дошкольного и школьного возраста. В результате подавляющее большинство доноров для трансплантации печени в педиатрии имеют большие размеры по сравнению с реципиентами, и такое несоответствие донора и реципиента приводит к чрезмерно длительному времени ожидания и высокой предтрансплантационной смертности у некоторых маленьких детей. Кроме того, трансплантаты от детей старшего возраста используются для взрослых реципиентов трансплантата. Чтобы преодолеть нехватку доноров у детей младшего возраста, были разработаны методики с использованием более крупных доноров. Декомпенсированная трансплантация печени - это метод, при котором донорская печень уменьшается в размерах для получения трансплантата из печени реципиента, которая обычно меньше донорской. Это был самый распространенный метод трансплантации печени у детей до того, как возникла острая нехватка трупных доноров. Вариации метода аллотрансплантации распространились на трансплантацию расщепленной печени и живую трансплантацию. Раздельная трансплантация печени - это метод, при котором донорская печень делится на две части и передается двум реципиентам. Несмотря на техническую сложность, он должен широко применяться при трансплантации печени в педиатрии благодаря своим преимуществам в разделении трупного донорского трансплантата на взрослый и детский. В настоящее время разрабатываются правила распределения органов от исходной до расщепленной печени. Живая трансплантация печени развивается у детей младшего возраста, и эта методика представляет собой способ проведения частичной гепатэктомии здоровому донору для получения трансплантата. Он также расширился в применении к трансплантации живых доноров у взрослых. При трансплантации в педиатрии необходимо рассчитать объем требуемого трансплантата, поэтому для создания подходящего трансплантата требуется селективная резекция. Суть проблемы заключается в соответствии объема трансплантата его будущему месту жительства, а для этого необходимо наблюдать за донорским органом и ямкой печени реципиента. Анатомия печени не является абсолютно одинаковой; у некоторых доноров печень относительно большая или маленькая, а некоторые печени имеют относительно большие или маленькие доли. Трансплантаты обычно берутся от доноров, вес которых в 10 раз превышает вес реципиента. Не существует формулы для расчета объема печеночной ямки на основе объема и массы тела реципиента. Трансплантация левой доли обычно используется, когда соотношение веса донора и реципиента превышает 4. Левая доля используется, когда соотношение составляет от 2 до 4. Трансплантат правой доли используется одинаково у подростков и взрослых. У новорожденных и маленьких детей живые трансплантаты печени имеют ряд очевидных преимуществ. Во-первых, главное преимущество более ранней и элективной трансплантации печени у маленьких детей заключается в том, что на момент трансплантации эти дети еще не столкнулись с основными осложнениями, связанными с недостаточным питанием и заболеванием печени. Качество трансплантатов отличное. Хотя частота реакций отторжения не снижается по сравнению с трупными трансплантатами, тяжесть отторжения уменьшается. Эта техника регулярно применяется в крупных центрах трансплантации в США, Японии и Европе. Несмотря на очевидные преимущества метода пересадки живой печени, ведутся споры о том, перевешивают ли преимущества этого метода потенциальные риски для донора. Трансплантация печени у новорожденных Младенцы, определяемые как новорожденные в возрасте до 3 месяцев, представляют собой уникальные медицинские и технические проблемы для трансплантации печени. Их малый размер и необычно кризисные обстоятельства на момент подачи материала позволяют увеличить количество хирургических и послеоперационных осложнений, что способствует снижению выживаемости трансплантата. Трансплантация печени младенцам проводится редко, примерно 8-14 из 600 педиатрических трансплантаций печени в год. Выживаемость пациентов и трансплантатов составляет 57% и 38% соответственно, что значительно ниже, чем у детей старшего возраста. Все операции по пересадке печени младенцам проводятся при острой печеночной недостаточности. Наиболее частым показанием к применению является гигантоклеточный гепатит. На его долю приходится более половины всех трансплантаций печени в этой возрастной группе. Инфантильный гемохроматоз или болезнь хранения железа, хотя и недостаточно представленный в литературе по трансплантации, является наиболее важной этиологией, которую необходимо выявлять у младенцев с острой печеночной недостаточностью. Другие показания включают гепатит В, эховирусные и другие энтеровирусные инфекции, общее парентеральное питание-ассоциированное заболевание печени и печеночный гемангиоэндотелиоматоз. Особые соображения при трансплантации печени in situ у младенцев - это особая физиология младенца в плане печеночной недостаточности и его маленький размер. Младенцы с острой печеночной недостаточностью находятся в неустойчивом медицинском состоянии. У таких пациентов часто наблюдается нарушение дыхательной функции, тяжелые нарушения коагуляции, недоедание и асцит. Также часто наблюдается угнетение сердечной и почечной функции, и пациентам часто требуется гемодиализ или гемофильтрация, которые трудно проводить у маленьких детей. Маленький размер ребенка делает выбор трансплантата очень трудным и чрезвычайно важным. Типичный младенец-реципиент весит от 3,5 до 4 кг. Полнообъемные трансплантаты от донора весом менее 6 кг имеют высокий риск несостоятельности трансплантата. По этой причине во всех проводимых в настоящее время трансплантациях печени младенцам используются технически модифицированные трансплантаты от трупных или живых доноров. Избегайте использования трансплантатов больших размеров, так как это может привести к задержке заживления раны брюшной полости, повышению внутрибрюшного давления, сопровождающемуся нарушением дыхательной функции, и снижению перфузии трансплантата. Нельзя недооценивать влияние этих осложнений; негабаритные трансплантаты часто вызывают ряд событий, которые в конечном итоге приводят к отказу трансплантата и смерти ребенка. Другие проблемы трансплантации печени у детей включают высокий риск первичной некомпетентности и раннего нарушения функционирования при использовании технически измененных трансплантатов, а также повышенный риск послеоперационного кровотечения и утечки желчи. Риск сосудистой эмболии у этих детей также представляется высоким, что может быть связано с техническими трудностями и медицинскими/физиологическими особенностями, такими как относительно низкое перфузионное давление. С медицинской точки зрения, эти пациенты подвержены высокому риску инфекции. более 75% детей имеют бактериальные и грибковые инфекции, которые непосредственно способствуют 50% смертей. Первичные инфекции EBV и CMV чаще вызывают у этих детей опасные для жизни мультисистемные заболевания. Кроме того, у младенцев повышен риск развития связанных с EBV посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний. В большинстве центров схемы иммуносупрессии для новорожденных аналогичны схемам для детей старшего возраста и основаны на циклоспорине и такролимусе. Долгосрочный риск и постоянная потребность в иммуносупрессии в связи с отторжением в этой группе систематически не изучались. В настоящее время предполагается, что они схожи с таковыми у детей старшего возраста. Помимо относительной краткосрочной выживаемости, мало что известно о последствиях для младенцев, получивших трансплантаты. Опыт нашего центра показывает, что длительное выживание - обычное явление. Существует явная необходимость в анализе последствий для определения ценности трансплантации печени у младенцев и выявления тех областей, где необходимы улучшения. Опыт и извлеченные уроки Развитие энцефалопатии III стадии у пациента с фульминантной печеночной недостаточностью указывает на необходимость срочной трансплантации печени. При фульминантной печеночной недостаточности у детей длительность заболевания и степень энцефалопатии редко имеют прогностическое значение. Раннее обращение в центр трансплантации и к трансплантологу-гепатологу позволяет оценить и снизить заболеваемость и смертность пациентов, которым в конечном итоге потребуется пересадка печени in situ. Наличие поражения печени у детей является самым сильным предиктором развития у них фульминантной печеночной недостаточности. Развитие нарушений роста у пациентов с билиарной атрезией может быть важным ранним признаком неадекватного печеночного синтеза. У одной трети детей, у которых развивается фульминантная печеночная недостаточность по неопределенным причинам (гепатит не-А-не-Е), развивается апластическая анемия, которая связана с высокой смертностью. Эффективная заместительная терапия является важнейшим противопоказанием к трансплантации печени. Пример 1: Пациентов с портальной гипертензией с желчной коликой можно лечить с помощью дистального спленоренального шунта, если у них хорошая синтетическая функция. Пример 2: Пациентам с семейной внутрипеченочной билиарной недостаточностью или синдромом Алагиля может быть полезнее дренирование желчевыводящих путей, чем трансплантация печени in situ. Рефрактерный холангит, спонтанный бактериальный перитонит и системные инфекции являются обычными противопоказаниями к трансплантации печени, и они могут потребовать агрессивного фармакологического лечения перед принятием решения о проведении трансплантации печени in situ. При системных заболеваниях, таких как гистиоцитоз клеток Лангерганса или злокачественные заболевания, перед трансплантацией печени in situ должна быть проведена первичная терапия (т.е. химиотерапия). Отсрочка трансплантации у пациентов с метаболическими заболеваниями, вызывающими повышение уровня аммиака (например, дефицит ОЦК), создает риск необратимого неврологического повреждения. Пациенты с не нарушенной неврологической функцией должны получить трансплантат до того, как возникнет значительный риск.