Ишемический инсульт давно находится в центре внимания исследователей из-за высокого уровня заболеваемости и смертности, а также остаточных симптомов паралича конечностей и афазии у тех, кто выжил, что ложится тяжелым бременем на пациентов, семьи и общество. Ранее основное внимание при ишемическом инсульте уделялось лечению, а профилактике и лечению факторов риска уделялось меньше внимания. Однако в действительности ишемический инсульт является одним из наиболее предотвратимых серьезных заболеваний, и активная профилактика часто может иметь мультипликативный эффект [1]. В последние годы, по мере продолжения исследований патогенеза и фармакологической профилактики ишемического инсульта, были достигнуты впечатляющие успехи в его профилактическом лечении.
Атеросклероз является одним из важнейших факторов риска ишемического инсульта, причем атеросклеротические бляшки образуются уже в возрасте 20-30 лет. Под воздействием таких факторов, как воспаление и гипертония, эндотелий сосудов повреждается, экспрессируя молекулы адгезии сосудистых клеток, которые побуждают лейкоциты (моноциты и Т-лимфоциты) мигрировать к поврежденному эндотелию и проникать в интиму, инициируя и поддерживая местный воспалительный ответ. Моноциты превращаются в макрофаги, затем поглощают липиды и становятся пенистыми клетками; Т-лимфоциты выражают воспалительные цитокины, которые побуждают макрофаги, эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки к пролиферации и, при участии тромбоцитов и фибрина, в конечном итоге формируют атероматозные бляшки, что приводит к истончению сосуда и препятствию кровотоку. Однако симптомы не появляются до тех пор, пока не сузится более 70% сосудов, а острый разрыв атеросклеротических бляшек является основной причиной цереброваскулярных событий и смерти [2].
Механизм действия аспирина, который в настоящее время является основным препаратом для первичной и вторичной профилактики ишемического инсульта, заключается в необратимом ингибировании активности циклооксигеназы тромбоцитов, тем самым предотвращая образование тромбоксана A2. /epochtimes.ru/ Как препарат первичной профилактики, АСА может снизить частоту ишемического инсульта у пациентов высокого риска, но может увеличить риск внутричерепного и наружного кровоизлияния; применение АСА в течение 48 ч после инсульта может предотвратить рецидив, таким образом, достигается вторичная профилактика. Согласно результатам мета-анализа, АСА снижает количество основных сосудистых событий на 19% в целом и ишемических инсультов на 13% у пациентов с артериальной патологией, причем различия могут быть обусловлены разными патофизиологическими механизмами [4]. Было высказано предположение, что отсутствие реакции на аспирин у некоторых пациентов является результатом изменения гена COX-1 [5]. Если во время терапии аспирином возникает транзиторная ишемическая атака (ТИА), важно не просто перейти на другой антитромбоцитарный препарат и оставить все как есть, а пересмотреть диагноз и проверить причины, отличные от артерио-артериальной эмболии, когда тромбоциты могут продолжать агрегировать по иным путям, чем ингибирование ЦОГ-1 после полного ацетилирования [4].
Более выраженное снижение риска повторного инсульта было продемонстрировано при использовании АСА в комбинации с дипиридамолом (Пансентин) [3]. Биматопрост ингибирует агрегацию тромбоцитов, повышая уровни циклического аденозинмонофосфата и циклического гуанозинмонофосфата, но поскольку он может вызывать коронарную вазодилатацию, приводя к увеличению кровотока в нестенозированных коронарных артериях, то в результате может вызвать ишемию миокарда во время физической нагрузки [2]; однако применение доз биматопроста с пролонгированным высвобождением не увеличивает количество сердечных событий у пациентов с заболеванием коронарных артерий [6]. Комбинация биматопрост/аспирин с пролонгированным высвобождением (Aggrenox 25/200 мг в сутки) была одобрена FDA США в 1999 году и оказалась эффективной в снижении количества несмертельных инсультов, но не инфаркта миокарда или смертельных инсультов [4]. В Европейском исследовании по профилактике инсульта II Aggrenox снизил частоту повторного инсульта на 19% по сравнению с аспирином и на 37% по сравнению с плацебо [6].
Тиенопиридины (тиенопиридины) блокируют аденозиндифосфат-опосредованную агрегацию тромбоцитов [7]. Из них тиклопидин был впервые использован для профилактики инсульта, он всасывается на 80-90% после перорального приема с пиком концентрации в плазме крови через 1-3 часа [3]. В исследовании TIA или Mild Stroke Ticlopidine/Aspirin Stroke Study (TASS) частота инсульта была на 21% ниже в группе тиклопидина по сравнению с группой аспирина в конце 3 лет применения, но из-за серьезных побочных эффектов тиклопидина, включая диарею, сыпь и серьезные гематологические побочные эффекты, такие как дефицит нейтрофилов, апластическая анемия, различные виды гемоцитопении, эритробластическая лейкемия и тромботическая тромбоцитопения, в группе аспирина частота инсульта была на 21% ниже. тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), что ограничило его клиническое применение и фактически привело к отказу от него [1].
Клопидогрел, тиенопиридин второго поколения, имеет механизм действия, сходный с тиклопидином, снижая АДФ-опосредованную агрегацию тромбоцитов в течение 4 ч без значительной нейтропении или кровотечения в качестве побочного эффекта; профилактический эффект в отношении инсульта аналогичен таковому АСА [3]. Однако недавно сообщалось о 11 случаях ТТП при применении клопидогреля, в основном в течение 14 дней после приема, а также в некоторых случаях при применении других препаратов, в том числе 5 — статинов, 3 — атенолола и 1 — циклоциклина А. Исследование CURE при остром коронарном синдроме показало значительный эффект клопидогреля в комбинации с аспирином, но с повышенным риском кровотечений. Нет доказательств необходимости сочетания аспирина и клопидогреля у пациентов с инсультом; текущее исследование MATCH направлено на сравнение роли клопидогреля отдельно и в сочетании с аспирином во вторичной профилактике инсульта [4].
В последние годы, по мере появления новых антитромбоцитарных средств, выбор препаратов увеличился настолько, что прежний вопрос «какова оптимальная доза аспирина для вторичной профилактики» сменился вопросом «каков лучший антитромбоцитарный препарат для вторичной профилактики». Однако на сегодняшний день нет четкого ответа ни на один из этих вопросов [3]. За исключением тиклопидина и клопидогреля, которые относятся к одному классу, различные антитромбоцитарные средства имеют разные механизмы действия, что теоретически делает пользу от комбинированной терапии большей, чем от монотерапии, но необходимо дальнейшее подтверждение. Широко цитируемое руководство Американской коллегии кардиоторакальных хирургов рекомендует АСК, клопидогрель или аспирин/дипиридамол в качестве первой линии для вторичной профилактики инсульта; аспирин/дипиридамол считается «вероятно» более эффективным, чем АСК, при сходных побочных эффектах; эффективность сочетания АСК и клопидогреля для профилактики инсульта еще предстоит подтвердить [7].
Анализ назначений антитромбоцитарных препаратов для вторичной профилактики инсульта в больнице Университета Индианы показал, что АСА является препаратом первой линии для вторичной профилактики цереброваскулярных заболеваний; тиклопидин и клопидогрель обычно используются в качестве препаратов второй линии при «неудаче АСА»; а более новый препарат, дипиридамол/АСА с пролонгированным высвобождением, который еще не получил широкого распространения, похоже, не оказывает никакого эффекта, кроме рецидива цереброваскулярных событий [3]. По-видимому, он не оказывает никакого эффекта, кроме рецидивирующих цереброваскулярных событий [3].
Примерно 20% пациентов с ишемическим инсультом страдают от кардиогенной эмболии, в основном из-за тромба придатка при фибрилляции предсердий (ФП) [2]. Индуцированный ФП тромбоз левого предсердия повышает риск инсульта в шесть раз и может еще больше увеличиться по мере старения населения. Антикоагуляция является основой профилактики инсульта у пациентов с МА [8].
Основными антикоагулянтами являются гепарин и варфарин. Хотя гепарин снижает частоту повторного ишемического инсульта в краткосрочной перспективе, он может значительно увеличить частоту геморрагического инсульта и поэтому не рекомендуется; АСА и умеренные дозы варфарина эффективны для снижения риска инсульта у пациентов с МА [9]. Варфарин — это антагонист витамина К, который оказывает антикоагулянтный эффект, блокируя витамин К-зависимую активацию факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Длительное лечение варфарином приводит к достижению международного нормализованного отношения (МНО) 2,0 и более, снижая не только риск инсульта, но и его клиническую тяжесть и риск смерти [10]. Он более эффективен, чем АСК, но риск внутричерепных и внечерепных кровоизлияний в два раза выше, чем у аспирина, и более опасен у людей с историей кровоизлияний, у пожилых и у тех, у кого есть полиморфизмы в генах, кодирующих микросомальные ферменты печени CYP2C9 и препропептид фактора IX [11]. Одно исследование показало, что ежегодный риск ишемического инсульта или системной эмболии был выше после низкоинтенсивной антикоагуляции в сочетании с терапией АСА, чем у пациентов с адекватной антикоагуляцией, без значительного снижения серьезных осложнений кровотечения. Побочные эффекты варфарина, связанные с кровотечениями, частично обусловлены его узким терапевтическим окном и взаимодействием с множеством других лекарств и продуктов питания, поэтому при его применении необходимо регулярно контролировать параметры коагуляции и всегда корректировать дозу. Варфарин имеет медленное начало действия, медленно выводится из организма и обладает тератогенным риском. В результате менее половины пациентов с МА, подходящих для лечения варфарином, действительно могут его получить. Однако профилактика ишемического инсульта с помощью варфарина обходится дешевле, чем лечение инсульта. Предполагается, что около 1/3 людей с МА имеют низкий риск и должны лечиться аспирином; около 1/3 имеют высокий риск и должны лечиться варфарином, если это безопасно; а люди с умеренным риском должны находиться под наблюдением для антикоагуляции [12].
Пациенты с установленными механическими клапанами сердца подвержены высокому риску тромбоэмболического инсульта и нуждаются в антикоагуляционной терапии, определяемой типом клапана. Если системная эмболия возникает несмотря на адекватную антикоагуляцию варфарином для достижения МНО 3,0, следует добавить АСА 80-100 мг/сут. Пациентам с биологическими клапанами антикоагуляция требуется только в течение первых 3 месяцев после имплантации клапана; в дальнейшем достаточно только АСА. После острого инфаркта передней стенки, особенно в сочетании с тяжелой дисфункцией левых отделов сердца, рекомендуется антикоагуляционная терапия в течение 1-3 месяцев. Риск инсульта увеличивается в 3-9 раз при наличии крупных атероматозных бляшек толщиной 4 мм и более, еще больше увеличивается, если бляшка активная или некальцифицированная, и ограниченные данные свидетельствуют о том, что антикоагуляция предпочтительнее антитромбоцитарной терапии для профилактики эмболии в этих условиях [2]. PFO может увеличить риск ишемического инсульта в результате эмболии из аномалии шунта справа налево, и мета-анализ показывает, что антикоагуляция лучше, чем антитромбоцитарная терапия для вторичной профилактики инсульта у пациентов с PFO. При некардиогенном инсульте варфарин (целевой МНО от 1,4 до 2,8) не отличался от АСА по снижению риска рецидива и имел повышенный риск внутричерепного кровоизлияния [2].
Ксимелагатран — пероральный прямой ингибитор тромбина, разработанный компанией Astra-Zeneca в качестве препарата-предшественника мелагатрана [13]. Он быстро всасывается из кишечника после перорального приема и преобразуется в свою активную форму — мелагатран, которая и начинает действовать. Последний достигает пиковой концентрации через 1,6-1,9 часа после приема внутрь, не метаболизируется в организме, не связывается с белками плазмы и выводится в основном почками (около 80%) с периодом полувыведения 4-5 часов. Общепринятая доза составляет 36 мг в сутки, и данные свидетельствуют о том, что препарат хорошо переносится и при дозе 60 мг в сутки [14].
Ксимелагатран имеет быстрое начало действия, его эффективность не зависит от возраста, пола, веса, расы или приема пищи, его фармакокинетические свойства предсказуемы без коррекции дозы (за исключением пациентов с почечной недостаточностью, которым требуется снижение дозы или более длительные интервалы между приемами), и он не требует мониторинга параметров коагуляции, что делает его более широко используемым показанием, чем варфарин [11]. Он снижает риск инсульта у пациентов с МА, а последние результаты клинического испытания III фазы симеплагатрана для профилактики приступов инсульта у пациентов с неклапанной МА (SPORTIF) показали, что он не менее эффективен, чем варфарин, в профилактике инсульта, связанного с МА, при меньшем количестве осложнений кровотечения [15]. Недостатком ксимелагатрана является то, что повышение активности ферментов печени наблюдается у меньшинства (6%) пациентов, но обычно носит преходящий характер, поэтому функцию печени необходимо контролировать в течение 6 месяцев после начала лечения; поскольку ксимелагатран в основном выводится почками, во время приема препарата необходимо измерять функцию почек. Кроме того, препарат дороже варфарина, что является его недостатком. Ксимелагатран лучше всего подходит для пациентов с МА высокого риска, которых нельзя лечить варфарином, например, пожилых (>80 лет), пациентов с кровотечениями в анамнезе и пациентов с известными полиморфизмами в гене, кодирующем печеночный микросомальный фермент CYP2C9 и мутациями в препропептиде фактора IX ALA-10 [11].
Известно, что риск инсульта значительно связан с повышением уровня ежедневного систолического артериального давления (СДЛА) и диастолического артериального давления (ДДЛА), причем риск инсульта удваивается на каждые 7,5 мм рт.ст. повышения диастолического артериального давления [16]; снижение диастолического артериального давления на 5 мм рт.ст. связано с уменьшением риска инсульта на 1/3 [17]; риск инсульта выше при изолированной систолической гипертензии, особенно у мужчин среднего возраста, где риск инсульта почти в 5 раз выше [2]. [2]. Контроль артериального давления в настоящее время является наиболее активной областью исследований в области профилактики инсульта. Мета-анализ крупных исследований по первичной профилактике некоторых тиазидных диуретиков и бета-блокаторов подтвердил снижение относительного риска первого инсульта на 38% у тех, кто снижал диастолическое артериальное давление на 5-6 мм рт. ст. в течение 5 лет. Антигипертензивная терапия может предотвратить сосудистые события у пациентов с предшествующим ТИА или инсультом, причем профилактический эффект положительно коррелирует с величиной снижения артериального давления [17]. Во многих руководствах по лечению гипертонии подчеркивается, что целевое артериальное давление должно быть ниже 140/90 мм рт. ст. и 130/85 мм рт. ст. для лиц с предшествующими цереброваскулярными событиями и лиц с диабетом или другими сосудистыми заболеваниями, соответственно.
Тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и бета-блокаторы используются для профилактики инсульта. Хотя восстановление нормотензии остается ключом к профилактике инсульта, исследование HOPE с применением ингибиторов АПФ или АРБ подтвердило ограниченное снижение частоты инсульта при снижении артериального давления [18]. Известно, что ангиотензин II увеличивает экспрессию VCAM-1 и выработку воспалительных цитокинов, тем самым способствуя развитию атеросклероза; поэтому ингибирование ангиотензина II может оказывать защитное действие против образования атеромы в дополнение к снижению артериального давления, но это не было продемонстрировано. Исследование ALLHAT показало, что блокатор кальциевых каналов амлодипин, ингибитор АПФ лизиноприл, бета-блокатор доксазоцин и тиазидный диуретик хлорталидон предотвращают инсульт [20]. хлорталидон — все они предотвращают инсульт, причем в группе хлорталидона по сравнению с лизиноприлом наблюдается тенденция к снижению частоты инсульта, что объясняется неизвестным механизмом [21]. Считается, что все пациенты с инсультом должны получать антигипертензивную терапию, либо ингибитор АПФ, либо АРБ с диуретиком, если нет противопоказаний к гипотензии или другому лечению [1].
Общепризнано, что и тиазиды, и ингибиторы АПФ могут использоваться в качестве первой линии лечения гипертонии, но выбор того, какой из них использовать, остается неокончательным. В одних исследованиях предпочтение отдается тиазидам, в других — ингибиторам АПФ, в то время как в третьих различий между ними не обнаружено. Большинству пациентов клинически требуется более одного антигипертензивного препарата для достижения нормотензии, что оставляет возможность выбора [2]. В целом, пациентов с гипертонией без других серьезных осложнений целесообразно лечить диуретиками или β-блокаторами; пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности и больных сахарным диабетом следует лечить ингибиторами АПФ; пациентов с очень низким риском ишемической болезни сердца (без других факторов риска или семейного анамнеза) следует лечить антагонистами кальция [22].
Поскольку гиперлипидемия не так тесно связана с инсультом, как с инфарктом миокарда, холестерин долгое время недооценивался как фактор риска инсульта. Однако появляется все больше доказательств того, что препараты, используемые для лечения гиперлипидемии, в частности ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутаральдегид коэнзима А (HMG-CoA) редуктазы (статины), защищают от сосудистых событий [1,2].
Статины снижают уровень холестерина в гепатоцитах путем ингибирования HMG-CoA редуктазы, лимитирующего фермента синтеза холестерина в печени и других тканях, и увеличивают экспрессию рецептора холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП), обычно снижая уровень холестерина ЛНП на 25-50%. Статины также снижают уровень изопреноподобных продуктов, получаемых из промежуточных продуктов на пути биосинтеза холестерина. Эти промежуточные продукты, такие как фарнезилпирофосфат, играют важную роль в клеточном росте, передаче сигналов и митогенном пути в качестве посттрансляционно модифицированных липидных молекул линкеров для различных белков, включая гетеротримерные G белки и малые G белки, такие как Ras и Rho. Статины могут предотвращать инсульт посредством ряда механизмов: модулируя тромбоз в крупных артериях и сонных артериях мозга, тем самым предотвращая разрыв бляшки и артериально-артериальную тромбоэмболию (стабилизация бляшки); улучшая эндотелиальный гомеостаз путем прямого повышения уровня NO-синтазы эндотелия мозга (NOS) и увеличения биодоступности NO, уменьшая количество свободных радикалов, уменьшая размер инфаркта и улучшая неврологическую функцию; их возможное противовоспалительное действие также может Возможные противовоспалительные эффекты могут также оказывать нейропротекторное и профилактическое действие при инсульте; кроме того, статины оказывают антиагрегационное действие на тромбоциты [23].
Мета-анализы показали, что статины значительно снижают риск ишемического инсульта и не повышают риск геморрагического инсульта [2], а в последние годы исследование Heart Protection Study (HPS) еще больше снизило порог для липидоснижающей терапии в группах высокого риска, подтвердив, что снижение базального уровня ЛПНП до 2,5 ммоль/л значительно снижает все сосудистые события, независимо от возраста, пола и других методов лечения [24]. Хотя большая часть клинической пользы статинов зависит от снижения уровня холестерина ЛПНП, растущий объем данных позволяет предположить, что их плейотропные эффекты являются результатом истощения изопрена. Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины могут снижать частоту развития деменции в дополнение к снижению риска инсульта. Снижение уровня холестерина, несомненно, должно использоваться как часть профилактики инсульта. В Национальной образовательной программе по холестерину (NCEP) «Протокол лечения взрослых», 3-е издание (ATP III), опубликованном в 2001 году, сильная холестериноснижающая терапия показана пациентам с ишемической болезнью или болезнью периферических сосудов и диабетом; симптоматическое заболевание сонных артерий также является показанием для снижения уровня холестерина; и нет четких показаний для терапии статинами у пациентов с инсультом и ТИА без признаков ишемической болезни или болезни периферических сосудов [25]. Не существует четких показаний для терапии статинами у пациентов с инсультом и ТИА без признаков ишемической болезни сердца или заболеваний периферических сосудов [25]. Мета-анализ нестатиновых вмешательств показал, что снижение общего холестерина до уровня менее 6 ммоль/л с помощью фибратов, ниацина и контроля диеты снижает риск инсульта, однако безопасность и эффективность фибратов в сочетании со статинами неизвестна [2].
Заключение
В целом, концепция лечения инсульта больше не ограничивается оказанием неотложной помощи после начала инсульта, растет интерес к профилактическому лечению, в частности, к правильному использованию профилактических препаратов для снижения частоты инсульта. В целом, чтобы избежать инсульта, люди с факторами риска инсульта, такими как гипертония, должны получать соответствующую первичную профилактику, ТИА — самое подходящее время для вторичной профилактики, а те, кто уже перенес ТИА или инсульт, должны получать вторичную профилактику [26]. Поскольку существует широкий спектр препаратов для профилактики инсульта с различными механизмами действия и цены на них сильно варьируются, выбор подходящего препарата должен осуществляться в каждом конкретном случае индивидуально. В целом, АСК остается препаратом первой линии для вторичной профилактики после первого эпизода атеросклеротического инсульта; клопидогрель рекомендуется пациентам, которые не переносят АСК. Антикоагуляция варфарином показана пациентам с фибрилляцией предсердий и протезированными клапанами сердца. В качестве первой линии лечения гипертонии можно использовать либо тиазиды, либо ингибиторы АПФ. Все пациенты, перенесшие ТИА, ишемический инсульт или имеющие факторы высокого риска сосудистых заболеваний, установленные HPS, должны получать лечение статинами, независимо от уровня холестерина в сыворотке крови [2].