Хирургия и химиотерапия при рецидивирующем эпителиальном раке яичников Кафедра акушерства и гинекологии, больница Цилу, Шаньдунский университет (250012) Song Kun Kong Beihua Аннотация: Не существует стандартного протокола лечения пациентов с рецидивирующим раком яичников, для которых хирургическое вмешательство и/или химиотерапия являются основным методом лечения. Удовлетворительная повторная циторедуктивная хирургия опухоли может улучшить выживаемость пациентов после тщательного отбора пациентов; а с появлением более эффективных новых химиотерапевтических средств, химиотерапия сама по себе также может обеспечить более высокие показатели выживаемости. При рассмотрении вопроса о выборе варианта лечения следует учитывать, что цель лечения рецидивирующего рака яичников скорее паллиативная, чем лечебная, с акцентом на такие вопросы, как токсичность и качество жизни пациента. Сонг Кун, отделение гинекологии, больница Цилу, Шаньдунский университет, Китай Ключевые слова: рецидивирующий рак яичников, химиотерапия, повторная циторедуктивная операция Рак яичников занимает первое место по смертности среди опухолей женской репродуктивной системы. Из-за отсутствия специфических симптомов на ранних стадиях рака яичников 70% пациенток к моменту обращения к врачу уже находятся на продвинутой стадии. После стандартного лечения у 70% пациентов в конечном итоге возникает рецидив или персистирующее заболевание, и даже у пациентов, у которых отрицательный результат при повторной операции, частота рецидивов по-прежнему достигает 30-50%. Американская группа гинекологической онкологии (GOG) определяет рецидивирующий рак яичников (РЯ) как рецидивирующее поражение, которое было пролечено первоначальной химиотерапией на основе платины, достигнута клиническая ремиссия и прекращена более чем на 6 месяцев. В целом, РПЖ подразделяется на следующие четыре категории: (i) чувствительный к химиотерапии: четкий ответ на химиотерапию первой линии на основе платины, достигший клинической ремиссии, с рецидивом поражения более чем через 6 месяцев после прекращения химиотерапии; (ii) химиорезистентный: ответ на химиотерапию первой линии с подтвержденным рецидивом в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии; (iii) рецидивирующий: эффективный ответ на химиотерапию первой линии с остаточным поражением опухоли у пациента; (iv) рефрактерный: отсутствие минимального эффективного ответа на химиотерапию. Эти пациенты наименее эффективны для химиотерапии второй линии, включая пациентов со стабильным или прогрессирующим заболеванием во время химиотерапии первой линии. Для больных раком яичников после возникновения рецидива цель лечения меняется с лечебной на паллиативную. РЯ практически неизлечим, но при правильном выборе вариантов лечения можно добиться паллиативного лечения, продлить время выживания пациента и улучшить качество его жизни. При лечении РОК следует учитывать пожелания пациента, результаты лечения, стоимость лечения и качество жизни, чтобы выбрать подходящий план лечения. Стандартных вариантов лечения РОК не существует из-за отсутствия данных крупных проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ), демонстрирующих, какие схемы или агенты обладают доказанной эффективностью и могут продлить время выживания пациентов. Хирургия и химиотерапия наиболее широко используются в клинической практике в качестве традиционных методов лечения и по-прежнему доминируют в лечении РПЦ. Химиотерапия Рак яичников является одной из наиболее чувствительных к химиотерапии опухолей среди солидных опухолей, при этом 80% пациентов эффективно переносят стандартные схемы химиотерапии первой линии. Однако подавляющее большинство прогрессирующих форм рака яичников в конечном итоге рецидивируют и могут выработать резистентность. Для пациентов с РОК большинству потребуется химиотерапия второй линии, и выбор режима химиотерапии будет во многом зависеть от характера рецидива. При разработке схем химиотерапии второй линии пациентки с лекарственно-устойчивым, рецидивирующим и рефрактерным заболеванием часто рассматриваются как группа и поощряются к прохождению клинических испытаний с новыми препаратами или к приему средств на основе неплатины; для пациенток с чувствительным раком яичников рекомендуются схемы на основе платины или платины + паклитаксел. Помимо клинической эффективности, при выборе режима химиотерапии следует учитывать ожидаемые токсические эффекты, качество жизни, комплаентность пациента и стоимость лечения. Помимо платины и паклитаксела, многие химиотерапевтические средства второго ряда оказались эффективными у пациентов с резистентностью к платине и/или паклитакселу, включая топотекан, пероральный педиалит (VP16), липосомальный адриамицин, гемцитабин, доксорубицин, оксалиплатин и винкристин. I. Карбоплатин (карбоплатин) или/и паклитаксел (паклитаксел) Карбоплатин — это производное платины второго поколения с противораковым действием, сходным с цисплатином, но с меньшей нефротоксичностью. Продолжительность интервала лечения (TFI) обычно считается прогностическим показателем чувствительности больных РПЖ к платиносодержащим схемам лечения. Сообщается, что у пациентов с TFI <12 месяцев, 13-24 месяцев и >24 месяцев ROC эффективен против платины на 26%, 33% и 77% соответственно. Для пациентов с более длительным TFI (чувствительных к химиотерапии) карбоплатин обычно используется в качестве препарата выбора для химиотерапии второй линии. Недавно Bolis et al [1] провели РКИ, в котором сравнивали эффективность однодозовой химиотерапии карбоплатином и комбинации карбоплатин + эпоэтин у чувствительных к химиотерапии больных РПЖ. Показатели полной (CR) и частичной (PR) эффективности при первой и второй химиотерапии составили 36% и 18% и 31,8% и 26% соответственно, без существенной разницы в проценте пациентов с CR, PR, стабильной болезнью и прогрессированием заболевания между двумя группами (p=0,16). Озолс[2] пришел к выводу, что при лечении РОК следует сосредоточиться на лекарственной токсичности и качестве жизни, и поэтому рекомендовал использовать одноагентный карбоплатин для лечения пациентов с РОК до тех пор, пока не будет опубликовано большое проспективное РКИ. Паклитаксел — новый противоопухолевый препарат со сложной дитерпеноидной химической структурой. Одно из исследований показало, что паклитаксел эффективен на 20-37% в качестве химиотерапевтического препарата второй линии для пациентов с РОК. Однократные дозы паклитаксела для лечения РОК можно разделить на еженедельную терапию (40-100 мг/м2 1 ч/неделю) и трехнедельную терапию (135-200 мг/м2 3 ч/3 недели), обе из которых имеют схожую эффективность, но еженедельная терапия имеет значительно меньше токсических побочных эффектов. zanotti et al[3] проанализировали 34 пациента с РОК, достигших полной эффективности после химиотерапии первой линии (карбоплатин + паклитаксел) и получавших паклитаксел 135 до 175 мг/м2 в течение 3 ч/3 недель была эффективной в 44% случаев, с медианой интервала без прогрессирования (PFI) 8,6 месяцев, и еще 41% имели стабильную болезнь с медианой PFI 7,4 месяцев, и могли быть многократно введены с легкими кумулятивными токсическими эффектами, которые переносились пациентами. Однако Cantu et al.[4] провели рандомизированное контролируемое исследование, сравнивая эффективность однократной дозы паклитаксела с платиносодержащим режимом химиотерапии (CAP) при чувствительном к химиотерапии РОК, и показали, что и однократная доза паклитаксела, и режим CAP были эффективны при РОК, но первый был статистически менее эффективен (45%), чем второй (55%). Поэтому для дальнейшего определения терапевтической ценности одноагентного паклитаксела при РПЦ по-прежнему необходимы более крупные рандомизированные контролируемые исследования. Исследование GOG158 определило карбоплатин + паклитаксел как стандартную схему химиотерапии первой линии для пациентов с раком яичников, а его терапевтическая ценность при РПЦ остается спорной. Некоторые ученые считают, что химиотерапия второй линии для пациентов с чувствительным к химиотерапии РОК должна относиться к химиотерапии первой линии и предлагают карбоплатин + паклитаксел в качестве предпочтительной схемы химиотерапии второй линии, которая имеет более высокую эффективность химиотерапии и более длительную выживаемость. Результаты ретроспективного исследования случаев, проведенного многими авторами, подтверждают этот вывод. Только в этом году на 39-й ежегодной встрече Американского общества клинической онкологии (ASCO) Ледерманн [5] представил предварительные результаты крупного европейского РКИ. У пациентов с чувствительным РПЖ комбинация химиотерапии паклитаксел + платина показала значительное улучшение общей эффективности и времени выживания пациентов по сравнению с одноагентной платиной. Группа комбинированной химиотерапии показала улучшение на 10% 1-летней выживаемости без прогрессирования (50% против 40% 95% ДИ 4%-15% HR=0,76 p=0,0004 ) и улучшение на 7% 2-летней общей выживаемости (57% против 50% HR=0,82 p=0,02) по сравнению с группой одноагентной химиотерапии. Хотя токсические эффекты (в основном нейротоксичность и выпадение волос) были более тяжелыми в группе комбинированной химиотерапии, чем в группе одного препарата, существенной разницы в качестве жизни между двумя группами не было. Это первое убедительное международное доказательство того, что комбинированная химиотерапия более эффективна, чем одноагентная химиотерапия на основе платины для пациентов с чувствительным РПЖ. В настоящее время в Европе проводится еще одно рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее карбоплатин + гемцитабин с одноагентным карбоплатином при РПЦ, при этом учитывается не только эффективность и токсичность лечения, но и вопросы качества. Результаты этого исследования, когда они будут опубликованы, предоставят более весомые доказательства для проведения химиотерапии у пациентов с чувствительным РОК, и предыдущая рекомендация по применению одноагентного карбоплатина при РОК может быть дискредитирована. Топотекан — это водорастворимый полусинтетический аналог камптотецина, который является ингибитором ДНК-топоизомеразы I. После платины и паклитаксела, топотекан используется в качестве лечения РПЦ. После платины и паклитаксела топотекан был определен в наиболее обширных клинических испытаниях в качестве химиотерапевтического средства второй линии при раке яичников. Для ROC исследование III фазы не выявило существенной разницы в эффективности между топотеканом и паклитакселом. Было установлено, что раннее лечение топотеканом эффективно у пациентов, резистентных к химиотерапии на основе платины первой линии, продлевая интервал между курсами лечения без платины и позволяя добиться удовлетворительного результата при последующем лечении на основе платины. Клиническая эффективность топотекана связана со схемой лечения. Более распространенной схемой является схема 5d: топотекан 1,5 мг/м2/д*5d/21d. McGuire et al[6] сообщили, что исследование GOG показало, что эта схема была на 33% эффективна у чувствительных к химиотерапии больных РПЖ с медианой эффективной продолжительности 11,2 месяца. Bookman et al[7] сообщили о результатах более раннего исследования II фазы, в котором 5d режим у пациентов с РОК был эффективен на 12,4% у резистентных пациентов и на 19,2% у чувствительных пациентов, с высокой частотой нейтропении IV класса — 82% и тромбоцитопении IV класса — 30%. 30%. К счастью, эта миелосупрессия не является кумулятивной и обычно возникает в первом курсе лечения и может контролироваться путем снижения дозы и/или использования гемопоэтических факторов роста для завершения нескольких циклов лечения. Для повышения эффективности и снижения частоты побочных токсических эффектов GOG провела клинические испытания для оценки эффективности альтернативных режимов дозирования. Однако 24-часовая непрерывная титрация топотекана эффективна только на 7% у чувствительных пациентов и на 4% у пациентов с резистентностью и имеет схожую частоту побочных эффектов с режимом 5d; режим топотекана 3d эффективен только на 7% у пациентов с рефрактерностью, а испытания для чувствительных пациентов продолжаются[8]. На заседании ASCO в этом году Моррис и др.[9] сообщили предварительные результаты IV фазы клинического исследования еженедельной терапии топотеканом (4,0 мг/м2 в течение 30 мин/неделю) с эффективностью 32%, медианой PFI 29 недель у эффективных пациентов и легкой токсичностью. Другие авторы сообщали о терапии низкими дозами, длительной терапии и пероральных режимах дозирования топотекана с определенной эффективностью, однако большинство исследований являются ретроспективными анализами, и их результаты не отличаются высокой надежностью. Кроме того, начинают проводиться клинические исследования комбинированных схем химиотерапии с топотеканом, и в настоящее время GOG проводит клинические испытания таких комбинированных схем, как пероральный топотекан, назначаемый последовательно с пероральным VP16, и топотекан + гемцитабин для лечения РПЦ. Доцетаксел — противоопухолевый препарат нового поколения с механизмом действия, сходным с механизмом действия паклитаксела. Он имеет тенденцию заменить паклитаксел в лечении рака яичников, поскольку: (1) доклинические экспериментальные модели продемонстрировали его превосходство над паклитакселом; (2) его эффективность сходна с эффективностью паклитаксела у пациентов с платинорезистентностью, и он все еще оказывает терапевтический эффект у пациентов с резистентностью к паклитакселу; (3) он обладает значительной эффективностью при раке молочной железы (косвенные доказательства); (4) режим применения прост в применении, с дозировкой 1 ч/3 недели; (5) его токсичность, особенно нейротоксичность, ниже, чем у паклитаксела. Учитывая эти особенности, исследования доксорубицина в последние годы ведутся очень активно. В японском исследовании общая эффективность лечения одной дозой доксорубицина больных раком яичников, получавших химиотерапию на основе платины, составила 28%, причем 33% — у чувствительных пациентов и 25% — у рефрактерных; основным токсическим эффектом была миелосупрессия, причем нейтропения III и IV степени наблюдалась у 86% пациентов [10]. Недавно Rose [11] и др. сообщили о многоцентровом клиническом исследовании II фазы GOG, в котором однократная доза доксорубицина использовалась для лечения пациентов с РОК, резистентных к платине и паклитакселу, с общей эффективностью 22,4% (CR 5,2%, PR 17,2%) и медианой эффективной продолжительности 2,5 месяца, но с тяжелой миелосупрессией, нейтропенией IV степени, возникшей у 75% пациентов, и 36% пациентов, которым потребовалось снижение дозы. Учитывая высокую частоту побочных эффектов доксорубицина, необходимо провести дальнейшие исследования для определения оптимальной дозы и режима лечения. Гемцитабин (Гемцитабин/Гемзар) Гемцитабин — антиметаболит, обладающий аддитивным или синергическим действием с другими противоопухолевыми препаратами и сохраняющий эффективность против опухолевых клеток, устойчивых к другим препаратам, включая платину. Однократные дозы гемцитабина во второй линии лечения РОК эффективны на 13%-19%, с легкими токсическими эффектами, в основном миелосупрессией. Du-Bois et al[12] сообщили, что карбоплатин + гемцитабин у пациентов с РОК, чувствительных к химиотерапии, был эффективен на 62,5%, с медианой PFI и медианой выживаемости 10 месяцев и 18+ месяцев, соответственно. Результаты недавно проведенного исследования II фазы показали, что 21 пациент с РОК, получавший лечение комбинацией топотекан + гемцитабин, были доступны для оценки эффективности у 11 пациентов, при этом у трех была достигнута полная ремиссия, у четырех — частичная, а медиана PFI составила 8,8 месяца (95% ДИ от 6,3 до 13,4 месяца). Гематологическая токсичность встречалась редко и не требовала снижения дозы, а негематологическая токсичность встречалась еще реже и была легкой[13]. Комбинация гемцитабина с другими препаратами, такими как цисплатин, паклитаксел, VP16 и винкристин, показала положительную эффективность. Что еще более примечательно, так это то, что комбинация гемцитабина с карбоплатином и паклитакселом в качестве химиотерапии первой линии имеет эффективность до 100%, что является очень перспективным препаратом. V. Пегилированный липосомальный доксорубицин — это липосома из полиэтиленгликоля, инкапсулированная в адриамицин, который имеет длительное время циркуляции по сравнению с адриамицином и имеет тенденцию накапливаться в тканях с аномальной микрососудистой проницаемостью, таких как опухолевая ткань. Токсические реакции значительно отличаются от таковых при применении адриамицина, в основном доминирует ограничивающая дозу токсичность слизистой кожи, легкая супрессия костного мозга и нет значительной кардиотоксичности. campos et al[14] показали, что однократная доза липосомального адриамицина в целом эффективна на 27% у пациентов с РОК и на 29% у резистентных пациентов с легкими токсическими реакциями. gog инициировал применение липосомального адриамицина + карбоплатин + паклитаксел в качестве лекарственного средства. Проводятся исследования I и II фазы химиотерапии первой линии при раке яичников, а для химиотерапии второй линии проводятся клинические испытания липосомального адриамицина в комбинации с неплатиновыми препаратами. VP16 — это специфический для клеточного цикла препарат, который действует преимущественно в фазе G2 и может вызывать цитотоксичность, разрушая ДНК клеток-мишеней. Мета-анализ показал, что VP16 эффективен в лечении пациентов с РОК на 20,4%. В большом исследовании GOG общая эффективность составила 30,5%: 26,8% у платинорезистентных пациентов (CR 7,3%) и 34,1% у платиночувствительных пациентов (CR 14,6%). Исследование GOG подтвердило, что VP16 эффективен как у платиночувствительных, так и у платинорезистентных пациентов с РПЖ [15]. Оксалиплатин L-OHP — производное платины третьего поколения с аналогичным механизмом действия, что и цисплатин и карбоплатин, но с большей противоопухолевой активностью и способностью преодолевать устойчивость к цисплатину и карбоплатину в опухолевых клетках с дефицитом генов репарации несоответствия. Данные клинического исследования показали, что однократная доза L-OHP имела общую эффективность 29% у пациентов с раком яичников, ранее получавших лечение платиной, в том числе 46% у чувствительных и 17% у резистентных пациентов, при переносимых токсических эффектах [16]. Кроме того, возможен синергизм между L-OHP и платиной первого и второго поколения и другими новейшими химиотерапевтическими агентами.Faivre et al[17] сообщили, что L-OHP + паклитаксел был эффективен у 48% больных раком яичников, ранее лечившихся платиной, у 33% резистентных и 69% чувствительных пациентов.L-OHP и такие агенты, как топотекан, гемцитабин, винкристин и др. Комбинация L-OHP с топотеканом, гемцитабином и винкристином для лечения рака яичников в настоящее время проходит I и II фазы клинических испытаний и показывает первые результаты. В исследовании Burger et al[18], однократная доза винорелбина была эффективна на 29,1% у чувствительных пациентов и на 33,3% у пациентов с лекарственной устойчивостью. Медиана эффективной продолжительности составила 19 недель, а медиана выживаемости — 60 недель, токсические эффекты проявлялись в основном в виде миелосупрессии, при этом некоторым пациентам потребовалось снижение дозы. Аналогичным образом, Sorensen et al[19] сообщили об общей эффективности 21%, медиане PFI 3,1 месяца, медиане выживаемости 10,1 месяца и легкой токсичности у пациентов с лекарственно-устойчивым РОК, получавших лечение одной дозой винкристина. В настоящее время проводятся клинические испытания эффективности комбинированных химиотерапевтических режимов, содержащих винкристин, у пациентов с раком яичников. На ежегодной встрече ASCO в этом году Oletti et al [20] представили предварительные результаты II фазы клинического исследования липосомального адриамицина + винкристин во второй линии лечения распространенного рака яичников. Эффективность комбинированной химиотерапии составила 40%, что значительно выше эффективности обеих одноагентных химиотерапий, и эта схема была безопасной и выполнимой с низким уровнем токсичности.