Диффузная крупноклеточная В-лимфома (DLBCL) является наиболее распространенным подтипом лимфом у взрослых и представляет собой группу злокачественных новообразований с большой гетерогенностью в плане клинической картины, гистологии и прогноза. В Китае DLBCL составляет около 45,8% всех неходжкинских лимфом (НХЛ) и 40,1% В-клеточных лимфом [1]. DLBCL в основном встречается у людей среднего и пожилого возраста, но редко у детей, средний возраст начала заболевания составляет 60-70 лет. Он чаще встречается у мужчин, чем у женщин. В последние годы заболеваемость ДЛБКЛ продолжает расти, и в диагностике и лечении ДЛБКЛ произошли некоторые изменения. Диагноз DLBCL в основном основывается на гистопатологической биопсии и иммуногистохимическом анализе, и общим патологическим проявлением DLBCL является то, что структура лимфатического узла в значительной степени или полностью замещена однородной опухолевой тканью, похожей на рыбью плоть, с местными кровоизлияниями и некрозом; микроскопически нормальные фолликулы в лимфатических узлах исчезают и замещаются диффузно распределенными крупными клетками с очевидной неоднородностью и видимым Клетки явно неоднородны и имеют шизофренический вид. Типичный иммунофенотип этих клеток: CD45(+), CD20(+), CD19(+), CD79α(+), CD3(-). Другие иммуномаркеры могут предоставить биологическую и прогностическую информацию о DLBCL. Например, Ki-67 указывает на индекс степени пролиферации клеток; более высокий индекс указывает на более быструю пролиферацию и более плохой прогноз. Лимфатические узлы с имеющимися поражениями должны быть иссечены, насколько это возможно, для патологоанатомического исследования. Тонкоигольная или крупноигольная аспирационная биопсия не подходит для диагностики ДЛБКЛ. В особых случаях, когда патологоанатомическое исследование подозрительного поражения невозможно, для диагностики может быть использована тонко- или крупноигольная аспирационная биопсия в сочетании с иммуногистохимией, проточной цитометрией, ПЦР и Fish [2]. Если ткань и ее результаты не являются диагностическими при одном посещении, следует провести еще одну биопсию для уточнения. В последние годы технология микрочипов ДНК используется в диагностике DLBCL, который можно классифицировать на лимфому В-клеточного зародышевого центра [3-4], активированную В-клеточную лимфому и DLBCL III типа в соответствии с различными паттернами экспрессии генов [5]. DLBCL может быть классифицирован на подтипы GCB и не-GCB путем обнаружения биохимических центральных В-клеточных маркеров (CD10, BCL-6, GCET1) и пост-ростовых центральных В-клеточных маркеров (FOXP1, MUM1), и это типирование с помощью иммуногистохимии может иметь определенное значение для прогноза пациента. 2. Стадирование и прогноз Для стадирования ДЛБКЛ до сих пор используется система стадирования Анн-Арбор/Костсволдс. Благодаря комплексному стадированию можно точно определить степень инвазии поражения и состояние организма пациента. Однако клиническая ценность этого стадирования меньше, чем у Международного прогностического индекса (IPI), и поэтому оно не рекомендуется в качестве основного опорного фактора при разработке оптимальных планов лечения. Внедрение ПЭТ-КТ в систему оценки заболевания обеспечит более точное руководство по клиническому ведению и прогнозу заболевания. В настоящее время IPI принят в качестве прогностического показателя для ДЛБКЛ (см. таблицы 1 — 3). К неблагоприятным прогностическим факторам относятся возраст > 60 лет, III и IV стадии поражения, ЛДГ > верхней границы нормы, оценка физического статуса по шкале ECOG R2 и участок экстранодальной инвазии при R2. Общая 5-летняя выживаемость пациентов составила 70%-80% в группе низкого риска (оценка 0-1 балл), 50%-60% в группе низкого и среднего риска (оценка 2), 40%-50% в группе {промежуточного риска (оценка 3) и 20%-30% в группе высокого риска (оценка 4-5). ИПИ с поправкой на возраст (aaIPI) основан на поражении III/IV стадии, ЛДГ > верхней границы нормы и оценке физического статуса по шкале ECOG R2 для пациентов в возрасте до 60 лет. Таблица 1, Международный прогностический индекс лимфомы (IPI) Сопутствующие факторы Хороший прогноз Плохой прогноз Возраст <60 лет или >60 лет Стадия I, II или III, IV Количество участков экстранодальной инвазии 0, 1 или >1 Оценка физического состояния (критерии EGCO) 0, 1 или 2, 3, 4 ЛДГ нормальный или ненормальный Таблица 2, Прогностическая градация лимфомы Прогностическая градация Плохие факторы Низкий риск 0, 1 Низкий и средний риск 2 Высокий и высокий риск 3 Высокий риск 4, 5 Таблица 3, Критерии оценки физического состояния по шкале ECOG (PS) Уровень физического состояния 0 нормальная жизнь 1 симптоматика, не прикован к постели, самообслуживание 250% или более времени не прикован к постели, требуется эпизодический уход 350% или более времени прикован к постели, требуется специальный уход 4 прикован к постели II. Лечение В последние годы достигнут большой прогресс в лечении ДЛБКЛ, и в настоящее время традиционный радикальный режим химиотерапии, основанный на схеме CHOP, лечит Частота излечения DLBCL составляет около 30-40% [6], а лечение ритуксимабом в сочетании с режимом CHOP еще больше улучшило частоту излечения пациентов с DLBCL. 1. перед тем, как начать обследование пациентов с ДЛБКЛ для лечения, необходимо выполнить следующие пункты: (1) Анамнез, включая симптомы В: лихорадка >38,0°C более 3 дней подряд без инфекционной причины; снижение вида более чем на 10% в течение 6 месяцев; ночная потливость; (2) Физикальное обследование: включая общее состояние, общий вид кожи, поверхностные лимфатические узлы (особенно кольцо Вехслера), печень и селезенку и брюшную полость. (3) Физический статус. (4) Лабораторные тесты: три основных рутинных теста, функция печени и почек, ЭКГ, ЛДГ, β2 микроглобулин. (5) В дополнение к обычным исследованиям, пациенты с ДЛБКЛ должны пройти цитологию костного мозга и биопсию костного мозга до начала лечения, чтобы уточнить наличие или отсутствие инфильтрации костного мозга. (6) Мониторинг поверхностного антигена/антител к вирусу гепатита В, основного антигена/антител, числа копий ДНК ВГВ и ВИЧ. (7) Визуализирующие исследования: КТ шеи, груди, живота и таза; рекомендуется ПЭТ-КТ; УЗИ сердца; гастроскопия при вовлечении желудочно-кишечного тракта; люмбальная пункция и МРТ черепа при наличии симптомов со стороны центральной нервной системы. Систематическая оценка перед лечением имеет важное значение для выбора вариантов лечения. В настоящее время выбор схемы лечения рекомендуется в зависимости от возраста и декомпозиции риска: (1) молодые (<60 лет) пациенты с низким риском (aaIPI 0-1): стандартное лечение - 6-8 курсов R-CHOP, при этом схема химиотерапии может быть дополнительно выбрана в зависимости от оценки aaIPI, пациенты с оценкой aaIPI 0 могут получать 6 курсов R-CHOP21; а пациенты с оценкой aaIPI 1 могут получать 6 курсов R-CHOP. Пациентов с оценкой aaIPI 1 можно лечить 8 курсами R-CHOP21. При наличии большого образования (R7, 5 см) к 8 курсам R-CHOP21 можно добавить локальную радиотерапию или сразу применить высокоинтенсивную схему R-ACVBP. (2) Молодые (<60 лет) пациенты высокого риска (оценка aaIPIR 2): стандартной схемы лечения не существует, и для повышения эффективности рекомендуется увеличить дозу препарата или плотность дозирования поверх R-CHOP. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (AHSCT) также рекомендуется пациентам с плохими результатами лечения. (3) Пожилые пациенты (>60 лет): можно лечиться препаратами 8R-6/8CHOP21. У лиц с ультрапродвинутой стадией (>80 лет) при отсутствии сердечной недостаточности может применяться 6-курсовая схема R-minCHOP21; при наличии сердечной недостаточности адриамицин следует использовать с осторожностью. В случае диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомы яичка радиотерапия яичка рекомендуется после применения химиотерапии. Для пожилых пациентов, которые не переносят высокие дозы химиотерапии или ритуксимаба, доступны варианты лечения второй линии с низкой токсичностью и высокой эффективностью и поддерживающая терапия. 3. Варианты лечения пациентов с рецидивом/рефрактерностью Для пациентов с рецидивом/рефрактерностью могут использоваться режимы химиотерапии второй линии, не пересекающиеся с CHOP, в комбинации с ритуксимабом, или могут использоваться индивидуальные режимы. Некоторым пациентам, имеющим на это право, может быть проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после химиотерапии ± локальная лучевая терапия, или они могут принять участие в клинических испытаниях. Пациенты с DLBCL, имеющие отрицательные результаты ПЭТ-КТ до трансплантации, имеют лучший прогноз [7]. Если пациент не подходит для трансплантации или состояние болезни остается стабильным или прогрессирует после лечения, то следует принять участие в клинических испытаниях или провести поддерживающую терапию, или отобрать подходящие целевые терапевтические препараты с помощью анализа экспрессии генов и провести генную целевую терапию [8]. 4. Лечение осложнений (1) Профилактика и лечение инвазии центральной системы: Пациенты с умеренным или высоким риском, особенно с более чем одним участком внеузлового накопления, повышенным уровнем ЛДГ, вовлечением синусов и костного мозга, должны быть предупреждены о риске инвазии центрального нерва и должны проходить профилактическое лечение путем введения 4-8 интратекальных инъекций MTX±Ara-C или 3-3, 5 г/м2 системного MTX в качестве профилактики. MTX следует добавлять к обычной химиотерапии, если у пациента уже есть поражение ЦНС. (2) Профилактика неблагоприятных сердечных реакций: Пациенты, принимающие антрациклины, особенно пожилые, должны быть предупреждены о кардиотоксичности и могут получать кардиопротекцию при проведении химиотерапии. (3) Реактивация вируса гепатита В: как химиотерапевтические средства, так и ритуксимаб могут вызвать реактивацию вируса гепатита В, что приводит к развитию фульминантного гепатита. Поэтому все пациенты, планирующие получать химиотерапию или ритуксимаб, должны быть сначала проверены на поверхностный антиген вируса гепатита В, и если результат положительный, необходимо проверить число копий ДНК вируса гепатита В и назначить соответствующую противовирусную терапию. III. Регулярное наблюдение за пациентами с ДЛБКЛ после окончания лечения со следующим графиком и содержанием: 1. 2. содержание: обычные анализы крови, функции печени и почек, ЛДГ, β2 микроглобулин, ЭКГ, УЗИ брюшной полости, рентген грудной клетки или КТ и другие необходимые анализы. Заключение Несмотря на значительный прогресс в лечении ДЛБКЛ в последние годы, результаты лечения агрессивного ДЛБКЛ высокого риска и рецидивирующего/рефрактерного ДЛБКЛ все еще неудовлетворительны, и многое еще предстоит исследовать. Молекулярная таргетная терапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и комплексная модель лечения в сочетании с традиционной радиотерапией могут еще больше улучшить показатели излечения пациентов с ДЛБКЛ.