2013-02-21 00:00 Источник: Dingxiang Garden Автор: жалящее насекомое Размер шрифта Wu Tieqiang, отделение дерматологии, Гуандунская дерматологическая больница -|+ Новые препараты дают прекрасные перспективы для пациентов с тяжелой формой псориаза, но каковы варианты лечения для гораздо большего числа пациентов с относительно менее тяжелым заболеванием? В статье, опубликованной недавно в журнале Nature, австралийский научный писатель Джеймс Митчелл Кроу дает захватывающий ответ на этот вопрос, рассказывая о недавнем всплеске биологической терапии и препаратов на основе малых молекул для лечения псориаза. Ким Папп, клинический исследователь из Медицинского исследовательского института Probity в Канаде, считает, что сейчас необычное время. Наиболее интересным является создание новых препаратов класса антиинтерлейкинов (IL)-17. Была доказана эффективность анти-IL-17. За последние десять лет Папп руководил более чем 100 клиническими исследованиями новых методов лечения псориаза. Они не только эффективны, но и безопасны на сегодняшний день. Все эти методы лечения хорошо переносятся и продолжают быть эффективными, что видно из текущих клинических испытаний фазы II. Существует острая необходимость в новых методах лечения псориаза. Исследование, проведенное Национальным фондом псориаза, показало, что 40% группы пациентов из Портленда страдают от псориаза из-за неадекватного лечения в последнее время. Однако большинству пациентов с псориазом не помогут дорогостоящие биологические препараты, такие как анти-IL-17 классы. Для большинства пациентов с псориазом биопрепараты на основе антител не будут широко доступны в ближайшей перспективе. Это отличие, вероятно, приведет к появлению еще одного класса препаратов для лечения псориаза, которые спокойно проходят клинические испытания. Первым новым биологическим препаратом для лечения псориаза был Альфаксет, препарат против Т-клеток, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2003 году. Впоследствии были одобрены еще пять препаратов, последним из которых стал утеконазол (утекинумаб) в 2009 году. Эти препараты направлены на различные сигнальные молекулы или мишени цитокинов в иммунной системе, которые вызывают кератинизацию клеток кожи, характерную для псориаза. Этот препарат стал эталоном эффективности новых биологических препаратов для лечения псориаза. Эффективность лечения псориаза оценивается на основе индекса площади и тяжести псориаза (PASI)75; то есть, по крайней мере, 75% ремиссии, измеренной по индексу PASI. Через 12 недель лечения препаратом Uteno была достигнута 67% ремиссия PASI75. Как и в случае с другими препаратами, подавляющими иммунную систему, основное беспокойство при применении Уткернола вызывает риск серьезных побочных эффектов. Как и в случае с бриакинумабом, биологическим препаратом с таким же механизмом действия, клинические испытания были прекращены из-за серьезных основных сердечно-сосудистых событий. На сегодняшний день серьезных побочных явлений, связанных с приемом утекинола, не наблюдалось. Если уровень уверенности в безопасности повышается, то требования, связанные с безопасностью, могут быть еще более усилены. Однако серьезные побочные реакции могут проявиться и спустя годы. В 2009 году после трех случаев прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии белого вещества был отозван биологический препарат эфализумаб, одобренный шестью годами ранее. В настоящее время Утенол участвует в клинических испытаниях III фазы с тремя препаратами против ИЛ-17: бродалумабом, иксекизумабом и секукинумабом, которые, по словам Кристофера Гриффитса, дерматолога, специализирующегося на исследованиях, связанных с псориазом, в Манчестерском университете в Великобритании, доказали свою высокую эффективность. Около половины участников II фазы испытаний анти-IL-17 препаратов в высоких дозах достигли ремиссии PASI100, то есть полного излечения псориаза. Это сопоставимо с долей пациентов, получающих биопрепараты первой линии, которые достигли ремиссии PASI75. Действительно, эффективность этих препаратов удивительно высока. Исследования на животных показывают, что блокатор восходящего потока эутироксин более эффективен, чем блокирование IL-17, единственной молекулы, которая может привести к развитию псориатических поражений при введении в кожу мышей. Это заставило компанию Merck разработать новый блокатор MK-3222, который направлен именно на IL-23, чтобы уменьшить ненужные риски и побочные эффекты, связанные с направленным действием на IL-12. Почему класс анти-IL-17 показывает такие хорошие результаты, пока не ясно. Однако исследования IL-17 все еще находятся на ранней стадии, и до сих пор остается много неизвестных. Генетические исследования дают подсказки. Хотя клиническая эффективность анти-IL-17 впечатляет, более удивительным является генетическое изменение в псориатических поражениях. Несмотря на то, что IL-17 является вышестоящим регулятором, эти препараты смогли снизить экспрессию всех важных цитокинов при псориазе. Экспрессия на гены, связанные с псориазом, была довольно сильной, даже более эффективной, чем при использовании Uteno. Несмотря на такую высокую эффективность, применение анти-IL-17 аналогов также ограничено, как и утекинола и других биологических препаратов: в настоящее время они разрешены только для пациентов с тяжелой формой псориаза. О тяжести псориаза принято судить по процентному соотношению площади поврежденной поверхности кожи пациента (BSA). 3-10% BSA считается умеренной, но традиционно 10% считается тяжелой. Пациенты с BSA 9% не могут лечиться биологическими препаратами, частично из-за стоимости, частично из-за соображений безопасности. В Великобритании стоимость этих препаратов может достигать 11 000 фунтов стерлингов (17 500 долларов США) на человека. Это недоступно для медицинского страхования и системы здравоохранения. Необходимо также учитывать соотношение риска и пользы. Как и в случае с отменой эфализумаба, для подтверждения появления серьезных побочных эффектов требуется несколько лет. Для умеренных пациентов риски перевешивают преимущества. Примерно для 90% пациентов с легкой и умеренной формой псориаза не существует новых биологических препаратов. Поэтому на сегодняшний день у большинства пациентов с псориазом нет новых вариантов лечения. В настоящее время в фазе III клинических испытаний находятся два препарата, которые могут принести пользу пациентам с умеренным псориазом. Это тофацитиниб (или тофацитиниб цитрат, одобренный FDA в ноябре 2012 года для лечения ревматоидного артрита) и апремиласт компании SelGen Pharmaceuticals. Оба препарата являются химиотерапевтическими средствами с малыми молекулами и поэтому дешевле биопрепаратов. Тофацитиниб — молекула тирозинкиназы (JAKs). JAKs нокаутированы, т.е. не вырабатываются участки рецепторов цитокинов, ассоциированных с псориазом. Папп надеется, что эти малые молекулы могут быть использованы в пероральных или топических лекарственных формах для лечения пациентов с нетяжелым псориазом. Клинические данные II фазы для обоих препаратов не столь впечатляющи, как для биопрепаратов. По данным исследования тофацитиниба, 67% пациентов достигли ремиссии PASI 75, по сравнению с 41% для апремиласта. Однако, поскольку ни один из препаратов не показал значительных побочных эффектов, их можно использовать в лечении пациентов с нетяжелым псориазом. Апремиласт, в частности, особенно подходит для лечения пациентов с умеренно активным псориазом. Апремиласт вполне может стать темной лошадкой. Хотя аппремиласт не обладает такой же эффективностью, как биологические препараты, он имеет очень хороший профиль безопасности. Хотя долгосрочная безопасность блокаторов JAK неясна, в конечном итоге этот препарат может занять место и в лечении умеренного псориаза. Однако для большинства пациентов с псориазом их состояние слишком легкое, чтобы лечить его системно. Для них новые мази на основе малых молекул — хорошая новость. Компания Pfizer, например, выпустила тофацитиниб в форме для местного применения и добилась обнадеживающих результатов. В то время как компания SelGen не планирует разрабатывать местную форму аппремиласта, компания Anacor Pharmaceuticals разрабатывает местнодействующий блокатор PDE4. Оба препарата находятся в фазе II клинических испытаний. Крем представляется наиболее логичным средством для лечения псориаза, но у этой лекарственной формы есть свои уникальные проблемы. Сложно разработать средство, которое обеспечит достаточное для эффективности проникновение лекарства через кожный барьер. Поэтому разработка крема намного сложнее, чем разработка таблетки. После подтверждения безопасности анти-IL-17 аналоги могут быть назначены для лечения умеренного псориаза. Биологические препараты уже получили такую квалификацию при других заболеваниях, но на это потребуется время. Независимо от того, является ли заболевание легким или тяжелым, мы должны работать над разработкой методов лечения, которые подходят всем пациентам с псориазом; это большой и достойный уважения сдвиг в разработке лекарств от псориаза. Начиная с одобрения препарата Uteno, лекарственная терапия псориаза положила конец истории, когда для лечения ревматоидного артрита в подавляющем большинстве случаев полагались на трансплантацию органов для иммуносупрессии и трансплантацию лекарств. И не только это, но и появление новых терапевтических агентов на основе малых молекул. Для врачей псориаз сам по себе является очень хорошим объектом клинических исследований, и его исследования сейчас находятся на передовых позициях.