Причина многоформной эритемы до конца не выяснена, но принято считать, что это заболевание кожи, вызванное метаболической реакцией. В последние годы значительный интерес вызывает связь между этим заболеванием и вирусом простого герпеса. Было высказано предположение, что более 30% пациентов с многоформной эритемой вызваны вирусом герпеса, и это было подтверждено тестами, в которых внутрикожные инъекции с антигенами вируса простого герпеса вызывали развитие заболевания. Кроме того, в некоторых случаях это лекарственные высыпания, вызванные сульфаниламидными препаратами, жаропонижающими и обезболивающими средствами, седативными и снотворными средствами, антибиотиками и т.д. У некоторых пациентов начало заболевания связано с хроническими очаговыми инфекциями, такими как тонзиллит, средний отит, параназальный синусит, хронический аднексит и т.д. У некоторых это клинические симптомы внутренних заболеваний, таких как ревматическая лихорадка, брюшной тиф, волнообразная лихорадка, инфекционный мононуклеоз, злокачественная гранулема и др. В некоторых случаях он вызывается употреблением повседневных продуктов питания, таких как рыба и яйца.