Химиотерапия является одним из основных методов лечения онкологических заболеваний, и большинство токсических побочных эффектов, вызываемых химиотерапевтическими препаратами, можно предотвратить или уменьшить их выраженность при активном управлении. Однако некоторые редкие чрезвычайные ситуации, вызванные химиотерапией, такие как нейтропенический аппендицит, острый гемолиз и острые кожные реакции, часто не распознаются клиницистами на ранней стадии и не лечатся оперативно, поскольку их частота составляет менее 1%, что приводит к повышенной смертности после химиотерапии. В недавнем обзоре, опубликованном в журнале Lancet Oncol, подробно описаны редкие системные чрезвычайные ситуации, вызванные химиотерапией, а также их патогенез и лечение. В обзоре не рассматривались клинические чрезвычайные ситуации, связанные с молекулярно-направленными агентами. Мы считаем, что этот обзор достоин тщательного изучения и освоения онкологами, и хотели бы поделиться с вами основными моментами обзора.
Циркуляторно-дыхательные чрезвычайные ситуации
Смертельные сердечные аритмии
Паклитаксел, антрациклины, изоциклофосфамид, флуороурацил, гемцитабин и цисплатин могут вызывать аритмию.
Хотя доброкачественные аритмии часто возникают в результате приема антрациклинов, сообщалось также о случаях злокачественных аритмий, таких как желудочковая тахикардия, блокада Моха II и полная AV блокада, приводящая к внезапной смерти пациента.
Острые аритмии, вызванные цисплатином, — это наджелудочковые, желудочковые аритмии и блокада ветвей пучка. Существует два механизма, которые способствуют кардиотоксичности цисплатина: (i) прямое токсическое воздействие на миокард и (ii) электролитные нарушения, вторичные по отношению к препарату. Поэтому важно снизить риск развития аритмий путем активной коррекции пациентов с низким уровнем магния и калия до и после введения цисплатина.
Кардиотоксичность циклофосфамида встречается редко, но при предварительном лечении высокими дозами циклофосфамида для трансплантации костного мозга она может варьироваться от бессимптомных изменений ЭКГ до фатальных аритмий с быстрым и непредсказуемым началом. Механизм этого может быть связан с прямым повреждением миокарда под действием препарата. Кроме того, острое симпатическое возбуждение, вызванное цитотоксическими препаратами, сопровождающееся тошнотой, рвотой и водно-электролитными нарушениями, может быть связано с развитием аритмий.
Если во время химиотерапии пациент испытывает обморок, сердцебиение и боль в груди, это следует рассматривать как возможное состояние, связанное с приемом препарата, и немедленно провести электрокардиограмму для выявления любых аритмий. В случае возникновения аритмии, связанной с приемом препарата, следует немедленно прекратить прием препарата и оперативно устранить связанные с ним водно-электролитные нарушения, проводя электрокардиографический мониторинг в течение не менее 24 часов, а в случаях потенциально смертельных аритмий установить антиаритмические препараты и, при необходимости, кардиостимулятор. После возникновения симптоматических аритмий при последующей химиотерапии следует тщательно подбирать цитотоксические агенты.
Спонтанный пневмоторакс
Хотя пневмоторакс является распространенным осложнением первичного, метастатического рака легких, он редко возникает в качестве неотложной химиотерапевтической помощи (частота возникновения <1%) и чаще всего связан с химиочувствительными опухолями, такими как герминогенные опухоли, лимфомы и саркомы. Спонтанный пневмоторакс часто возникает на 2-7 день после химиотерапии и может быть как односторонним, так и двусторонним. Механизм может быть обусловлен лизисом или некрозом опухоли цитотоксическими препаратами, что приводит к разрыву альвеол в периферической зоне и сообщению с плевральной полостью, бронхами или обоими органами, с возможностью образования свища. Частота возникновения пневмоторакса увеличивается у пациентов с основным заболеванием легких или получивших радиотерапию. Возможность спонтанного пневмоторакса следует рассматривать, когда у пациентов развивается одышка после химиотерапии. Лечение должно включать пункционную аспирацию или закрытое дренирование грудной клетки в зависимости от объема пневмоторакса, а персистирующий пневмоторакс связан с образованием свища, что может потребовать экстренного хирургического вмешательства. Будьте внимательны к рецидивирующему пневмотораксу во время последующей химиотерапии. Химиотерапевтически-ассоциированная острая пневмония Химиотерапевтически-ассоциированная острая пневмония встречается редко и имеет высокий уровень смертности, характеризуется острым началом одышки и диффузным экссудатом по всем легким. Блеомицин, метотрексат и циклофосфамид чаще вызывают это. Токсические реакции на блеомицин обычно возникают в легких и коже, поскольку в этих органах отсутствуют гидролазы, которые его инактивируют. Высокие дозы блеомицина могут привести к блеомицин-ассоциированной пневмонии, которая может прогрессировать до фиброза легких. Острые легочные осложнения, связанные с малыми дозами, встречаются очень редко (частота <1%). Блеомицин-ассоциированная пневмония проявляется как фатальная интерстициальная пневмония или как соматическая специфическая лекарственная реакция. Оба случая возникают сразу или через несколько часов после введения дозы, обычно при приеме 1-й или 2-й дозы блеомицина. Смертельная интерстициальная пневмония начинается с сухого кашля, одышки и гипотермии и переходит в пневмонию с постепенно усложняющимися симптомами одышки, одышки в покое и гипоксии. Физикальное обследование выявляет билобарный базилярный звук, который может переходить в сухой стернальный кашель. Для оценки тяжести пневмонии полезны функциональные тесты легких. Примерно у 1% пациентов с лимфомой, получавших блеомицин, может развиться соматическая специфическая лекарственная реакция с клиническими проявлениями в виде спутанности сознания, лихорадки, озноба, одышки или гипотензии, похожая на аллергическую реакцию. Основным методом лечения интерстициальной пневмонии является внутривенное введение высоких доз метилпреднизолона или пероральный преднизолон (60-100 мг/день), в то время как соматические специфические лекарственные реакции, затрагивающие легкие, требуют расширения объема, вазопрессоров, антигистаминных препаратов и высокодозной стероидной гормональной терапии. Гипоксических пациентов можно лечить низкими концентрациями кислорода. Высокие концентрации кислорода могут привести к образованию кислородных радикалов и усугубить повреждение легких, поэтому терапия высокими концентрациями кислорода не рекомендуется. Последующая химиотерапия блеомицином не рекомендуется. Паклитаксел-ассоциированная пневмония встречается часто, но сообщалось только о трех случаях паклитаксел-ассоциированной острой двусторонней пневмонии, все они произошли в течение 6 часов после курса химиотерапии. У пациентов наблюдались острая одышка, сухой кашель и гипоксия, вероятно, вызванные острой реакцией гиперчувствительности. Последующее лечение препаратами на основе паклитаксела не рекомендуется. У пациентов с острой одышкой, сухим кашлем и гипотермией после химиотерапии следует рассматривать химиотерапевтически-ассоциированную пневмонию и прекращать химиотерапию после установления точного диагноза, исключив инфекцию. Для диагностики полезна рентгенография грудной клетки, а при наличии возможности - компьютерная томография высокого разрешения. При подозрении на химиотерапевтическую лекарственно-ассоциированную пневмонию показано немедленное лечение стероидами в высоких дозах (преднизолон 60-100 мг/день), поскольку гормональная терапия эффективна только в острой фазе воспаления. Если состояние пациента продолжает ухудшаться после этих методов лечения и развивается стойкая гипоксия, следует подумать об остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). Большинство пациентов с химиотерапевтически-ассоциированной пневмонией хорошо реагируют на гормональную терапию, но дозу следует осторожно и медленно снижать для предотвращения рецидива. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) ОРДС - это тяжелый клинический синдром с быстрым появлением одышки с неустранимой гипоксемией и диффузным легочным экссудатом, вызванный различными повреждениями легких, со смертностью от 40% до 65%. Сообщалось, что гемцитабин, цитарабин, циклофосфамид, метотрексат и доцетаксел вызывают ОРДС. У большинства пациентов после химиотерапии наблюдается прогрессирующая одышка с острым началом, однако время начала заболевания варьируется в широких пределах. ОРДС, вызванный гемцитабином, может возникнуть через 11 дней после введения последней дозы и после нескольких курсов лечения. Гемцитабин, как правило, вызывает легкие респираторные симптомы, преходящая одышка возникает у 8-10% пациентов, но ОРДС встречается редко. Диагностическими критериями ОРДС являются неустранимая гипоксия, типичная визуализация (диффузная экссудативная тень в обоих легких на рентгенограмме грудной клетки) и отсутствие клинических признаков левосторонней сердечной недостаточности. Пациенты в основном нуждаются в механической вентиляции и поддерживающей терапии, и многие из них лечились антибиотиками до того, как инфекция была полностью исключена, а большинство также получали диуретики и стероидные гормоны, причем состояние некоторых пациентов быстро улучшалось после гормональной терапии. Однако даже после этих методов лечения смертность остается высокой, а при вскрытии может быть обнаружено воспаление альвеолярной стенки с аномальной проницаемостью. Пациентам, проходящим химиотерапию, рекомендуется немедленно прекратить химиотерапию при прогрессирующем ухудшении одышки, а при последующей химиотерапии не следует принимать те же препараты. Гематологические чрезвычайные ситуации Острая гемолитическая анемия Острая гемолитическая анемия связана с различными цитотоксическими препаратами, такими как флударабин, цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин. Во время или вскоре после приема препарата у пациентов появляются острые боли в спине, лихорадка и озноб, симптомы анемии (одышка, усиление сердечной недостаточности) и гемолиза (желтуха, углубление цвета мочи). Лабораторные анализы показывают снижение изолированного гемоглобина (Hb), нормальное количество лейкоцитов (WBC) и тромбоцитов (BPC) и снижение концентрации белка бусинок, что свидетельствует о гемолизе. Мазки крови показывают небольшое количество разорванных эритроцитов (<1%) и значительное увеличение сферических эритроцитов. Концентрация лактатдегидрогеназы, билирубина и креатинина повышена. Непрямой антиглобулиновый тест или тест Кумбса отрицательный, прямой антиглобулиновый тест положительный, специфические анти-IgG антитела присутствуют. Раннее лечение включает немедленное прекращение химиотерапии, массивную инфузию жидкости, борьбу с инфекцией, переливание крови для поддержания концентрации Hb > 8 г/л и тщательный мониторинг функции почек, биохимии плазмы и мочеиспускания для предотвращения гемолитико-уремического синдрома. Если состояние пациента продолжает ухудшаться, несмотря на агрессивное ведение, может быть показана высокодозная стероидная гормональная терапия (внутривенный метилпреднизолон 500 мг/день) и плазмообмен. Повторная химиотерапия тем же химиотерапевтическим препаратом строго запрещена.
Острая тромбоцитопения
Поскольку тромбоцитопения может быть следствием либо миелосупрессии после химиотерапии, либо инфильтрации костного мозга при злокачественном заболевании, острую тромбоцитопению, вызванную лекарственными препаратами и связанную с иммунитетом, легко упустить из виду. Платина (особенно оксалиплатин), циклофосфамид, иринотекан, актиномицин D и флударабин чаще всего являются причиной этого острого состояния, поскольку они вызывают тромбоцитопению, стимулируя выработку специфических иммуноглобулинов, которые распознают и связываются со специфическими гликопротеинами мембраны тромбоцитов.
Клинически пациенты проявляют себя петехиями на коже или кровотечениями, обычно возникающими в течение нескольких часов — 48 часов после введения препарата. Полный анализ крови показывает быстрое снижение количества тромбоцитов, в то время как количество Hb и WBC в норме. Тромбоцитопения, связанная с иммунитетом, может сопровождаться иммуноопосредованным гемолизом, поэтому количество Hb также может быть снижено, но необходимо исключить другие диагнозы, такие как диффузное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС). Аспирация костного мозга часто свидетельствует о нормальном количестве и функции мегакариоцитов, но это не является одним из критериев окончательного диагноза, который может быть поставлен с помощью проточной цитометрии на наличие лекарственно-зависимых антител.
Наличие тромбоцитопении с острым гемолизом или без него в течение нескольких часов после химиотерапии следует рассматривать как возможную острую тромбоцитопению, связанную с химиотерапевтическими препаратами, и немедленно прекратить прием цитотоксических препаратов и провести обычные анализы крови и коагуляции. Переливание тромбоцитов обычно требуется для того, чтобы БПК пациента находился в безопасных пределах: >50 х 109/л при активном кровотечении, >20 х 109/л при наличии лихорадки и >10 х 109/л при отсутствии кровотечения и лихорадки. Даже после того, как тромбоциты приходят в норму, антитела все еще присутствуют в плазме крови пациента, поэтому повторное введение того же химиотерапевтического препарата не рекомендуется.