Желудочно-кишечные неотложные состояния
Нейтропенический аппендицит
Нейтропенический аппендицит встречается у пациентов с гематологическими злокачественными или солидными опухолями, получающими высокие дозы химиотерапевтических препаратов. Он может быть вызван химиотерапией паклитакселом, цисплатином, оксалиплатином, иринотеканом и антрациклинами и характеризуется воспалением всей стенки кишечника, обычно с вовлечением илеоцекальной области, подавлением костного мозга и выраженной нейтропенией.
Патофизиологический механизм нейтропенического аппендицита до конца не выяснен, но считается, что цитотоксические препараты вызывают острое повреждение слизистой оболочки, что приводит к вторичному инфицированию кишечной стенки у пациентов с иммуносупрессией, в результате чего возникают абсцессы и перфорация кишечника. Кишка плохо кровоснабжается и может быть расширена, что увеличивает вероятность инфекции. На вскрытии пациента и в хирургических образцах обнаружен расширенный отек кишечной стенки, изъязвление и некроз слизистой оболочки, с распространенными бактериальными очагами, но без лейкоцитов в них.
Типичная клиническая картина нейтропенического аппендицита — боль и лихорадка в правой нижней части живота, как при остром аппендиците, могут присутствовать признаки перитонита и абсцесса. Диагноз этой неотложной помощи основывается на клинической картине. Лабораторные анализы могут выявить нейтропению, у большинства пациентов нормальная обзорная рентгенограмма брюшной полости, но может также наблюдаться утолщение кишечной стенки или признак отпечатка большого пальца. КТ брюшной полости показывает утолщение стенки толстой кишки, периколониальное воспаление, кистозный пневматоз кишечной стенки и асцит. УЗИ брюшной полости обычно показывает утолщение стенки кишечника (>4 мм) с обильным кровотоком. Для диагностики полезны посевы кала и крови.
Первоначальное лечение не является хирургическим и может включать голодание с жидкостями и антибиотики широкого спектра действия (охватывающие анаэробные бактерии) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор для пациентов с признаками системной инфекции. Эффективность хирургического вмешательства неясна, но это один из вариантов, когда консервативное лечение не дало результатов, а болезнь усугубилась с такими осложнениями, как кишечная непроходимость, перфорация или некроз. Последующая химиотерапия с повторным применением тех же препаратов не рекомендуется из-за риска рецидива и серьезных осложнений.
Токсический мегаколон
Токсический мегаколон может возникнуть в результате вызванного химиотерапией повреждения кишечной стенки, предположительно связанного с ишемическим повреждением, хотя точный механизм неизвестен. Он возникал при применении MACE при остром миелоидном лейкозе, ChlVPP при лимфоме Ходжкина и FEC при раке молочной железы.
Пациенты поступают клинически с болью в животе, вздутием живота, лихорадкой, сердцебиением или другими признаками сепсиса, такими как шок, и рентгенограммой брюшной полости, на которой видна заметно расширенная толстая кишка (обычно >6 см). При постановке диагноза необходимо сначала исключить инфекции, особенно Clostridium difficile.
Первоначальное лечение является симптоматическим и поддерживающим, включая замену жидкости, коррекцию электролитных нарушений, голодание и антибиотики широкого спектра действия, а также, при необходимости, обезболивание и препараты крови. Если дилатация кишечника увеличивается еще больше, необходимо попытаться провести декомпрессию кишечника, чтобы снизить риск перфорации кишечника. Если консервативное лечение не помогает, необходимо хирургическое лечение, начиная с паллиативной колостомии до восстановления пациента после аллоцитопенического состояния и, если необходимо, тотальной колэктомии. Учитывая тяжесть этого токсического побочного эффекта, последующая химиотерапия этим же препаратом не рекомендуется.
Токсический мегаколон плоские таблетки
Острый панкреатит
Сообщалось о случаях панкреатита, вторичного по отношению к химиотерапии, но трудно определить конкретный агент, ответственный за панкреатит, поскольку поддерживающие препараты, такие как стероидные гормоны и антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина 3, часто используются в сочетании с химиотерапевтическими схемами. Кроме того, метастазы опухолей поджелудочной железы также могут спровоцировать панкреатит. Было установлено, что острый панкреатит связан с паклитакселом, изоциклофосфамидом, винкристином, цисплатином, цитрабином, винкристином и левомукоидазой.
У пациентов обычно развивается эпигастральная боль в течение нескольких часов после введения препарата (и, возможно, до 1 месяца после химиотерапии), в основном с тошнотой и рвотой. Диагноз острого панкреатита ставится, если концентрация амилазы и липазы в плазме повышена более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы, при этом необходимо исключить другие причины, такие как желчекаменная болезнь или расширение желчных протоков. Для оценки тяжести состояния по шкале Рэнсона следует провести анализ крови на содержание глюкозы, функцию печени и почек, концентрацию лактатдегидрогеназы, кальция и триглицеридов, а также анализ газов артериальной крови. Обычные снимки брюшной полости обычно показывают нормальную картину, но иногда наблюдается типичная картина передних кишечных коллатералей, а КТ брюшной полости показывает воспаление и отек поджелудочной железы.
В большинстве случаев панкреатит, вызванный химиотерапией, лечится консервативно, включая внутривенную регидратацию, обезболивание и парентеральное питание. Учитывая высокий риск рецидива при таком остром состоянии, каждый пациент должен оцениваться индивидуально с точки зрения тяжести панкреатита, первичного состояния и необходимости продолжения лечения. Если необходима химиотерапия, необходимо изменить прием лекарств, чтобы избежать рецидива панкреатита и снизить риск смерти.
Неврологические неотложные состояния
Цереброваскулярные события
Пациенты со злокачественными опухолями подвержены высокому риску цереброваскулярных событий. Помимо прогрессирования основного заболевания, некоторые химиотерапевтические средства повышают риск инсульта, чаще всего цисплатин, затем метотрексат, флуороурацил и левомепромазин.
В ретроспективном исследовании 10 963 онкологических пациентов, получавших химиотерапию в течение 1 месяца, Li et al. показали, что частота ишемического инсульта после химиотерапии составила 0,137%, причем 75% случаев произошли в течение 10 дней после химиотерапии, а 63% — после первого курса химиотерапии; схемы химиотерапии на основе цисплатина также были связаны с повышенным риском инсульта. Режимы химиотерапии на основе цисплатина обычно приводят к цереброваскулярным событиям; у пациентов плохой прогноз: средняя выживаемость после инсульта составляет 4 недели.
Механизм, по которому цисплатин приводит к ишемическому инсульту, может быть связан с гипомагниемией, вызванной дисфункцией почечных канальцев, что приводит к вазоспазму и ишемии, а также с гипоренинемией, вызванной снижением концентрации магния. У пациентов с опухолями яичек длительное применение схем химиотерапии на основе цисплатина повышает уровень холестерина в сыворотке крови и увеличивает риск цереброваскулярных событий, особенно при наличии других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Цисплатин также может снижать активность фибринолитических ферментов и повышать концентрацию фибринопептида А, приводя кровь в гиперкоагуляционное состояние и тем самым повышая риск развития сосудистых заболеваний.
Фторурацил может вызвать вазоспазм, а комбинация цисплатина и фторурацила может повысить риск цереброваскулярных событий. Высокие дозы внутривенного и интратекального метотрексата также связаны с инсультом, возможно, вторично из-за прямого токсического ответа нейронов, а повышенные концентрации цистеина оказывают прямое воздействие на эндотелий сосудов. L-ментаминаза повышает риск геморрагических и ишемических цереброваскулярных событий, а пациенты, получающие лечение ментаминазой, подвержены церебральному кровоизлиянию или тромбозу, поражающему церебральные артерии или дуральные синусы, что связано со снижением концентрации в плазме белков, связанных со свертыванием крови и фибринолизом.
Пациенты, у которых после химиотерапии развиваются признаки и симптомы цереброваскулярного заболевания, должны быть госпитализированы для проведения обследования. Первоначальные исследования включают коагуляционный скрининг, чтобы исключить ДВС, связанный со злокачественной опухолью; КТ или МРТ головного мозга, чтобы уточнить, является ли инсульт ишемическим или геморрагическим, и исключить метастазы опухоли в мозг. Коррекция факторов риска (например, гипертонии, гиперхолестеринемии, электролитных нарушений) важна для снижения риска последующих цереброваскулярных событий. При тромбоэмболических инсультах, вызванных левомукоидазой, после исключения кровоизлияния рекомендуется антикоагуляция в течение 3-6 месяцев, а если пациент не реагирует на антикоагулянты, рекомендуется антитромбиновая терапия. L-ментолатаза может быть использована повторно в сочетании с профилактической антикоагуляцией. Не рекомендуется проводить химиотерапию с другими препаратами, вызвавшими токсичность.
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) — это неврологическое заболевание с клиническими проявлениями в виде головной боли, измененного состояния сознания, эпилептических припадков, аномалий зрения и типичных аномалий белого вещества при визуализации. Первоначально синдром наблюдался у пациентов с иммуносупрессивными состояниями, почечной недостаточностью и гипертонией, но позже было установлено, что он связан с применением цисплатина, гемцитабина, цитарабина, метотрексата, циклофосфамида, изоциклофосфамида и этопозида.
КТ-проявления РПЛС
Патофизиологический механизм РПЛС не известен, но механизм РПЛС у пациентов с гипертонией может быть обусловлен вторичными цереброваскулярными К факторам риска RPLS относятся объемная нагрузка крови >10% от исходной массы тела, среднее артериальное давление >25% от исходного уровня и концентрация креатинина >0,16 ммоль/л.
У большинства пациентов после устранения причинных факторов, например, контроля артериального давления у пациентов с гипертонией, поражение обратимо, а МРТ-аномалии могут восстановиться в течение нескольких месяцев. В некоторых случаях, если этот симптом не распознан или не лечится, стойкие неврологические симптомы прогрессируют до церебрального инфаркта, кровоизлияния в мозг и смерти. Химиотерапия (включая интратекальные инъекции) может быть продолжена после полного исчезновения симптомов. Однако если симптомы появляются вновь, необходимо тщательно контролировать артериальное давление и прекратить прием препарата, а в последующем желательно перейти на другие препараты.
Острые кожные реакции
Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз могут вызывать острые кожные реакции как на химиотерапию, так и на препараты поддерживающей терапии, поэтому иногда трудно определить, какой препарат вызывает кожную реакцию. Кожные реакции также могут быть вызваны инфекцией, поэтому также трудно определить, является ли само злокачественное заболевание или препарат, который подвергает пациента повышенному риску развития инфекционной кожной реакции. Препараты, которые могут вызвать острые кожные реакции, включают блеомицин, циклофосфамид, паклитаксел, капецитабин, флуороурацил, метотрексат, апротинин и этопозид; поддерживающая терапия включает аллопуринол, противовоспалительные препараты и различные антибиотики (сульфаниламиды и пенициллины).
Механизм острых кожных реакций, связанных с химиотерапией, может быть обусловлен иммуноопосредованным повреждением кожи, приводящим к отшелушиванию и некрозу слизистой оболочки; синдром Стивенса-Джонсона — это легкая кожная реакция с ограниченными повреждениями и вовлечением <10% кожи, тогда как при тяжелых кожных реакциях токсический эпидермальный некроз обычно охватывает более 30% кожи и почти всегда связан с вовлечением слизистой оболочки. Поражение кожи сопровождается системными симптомами - лихорадкой и недомоганием. Смертность при синдроме Стивенса-Джонсона составляет 1-3%, а при токсическом эпидермальном некролизе - 20-30%. При возникновении этого типа острой кожной реакции требуется немедленное поддерживающее лечение, включая обширную регидратацию, уход за поврежденной кожей, питательную поддержку, защиту глаз и антибиотикотерапию, и большинство пациентов лечатся индивидуально. Неясно, эффективна ли стероидная гормональная терапия. Повторное использование химиотерапии одним и тем же препаратом не рекомендуется. Гемолитико-уремический синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Эти два синдрома являются очень редкими химиотерапевтическими чрезвычайными ситуациями, но о них уже сообщалось. Их общими чертами являются тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия с мультисистемным поражением и отказом органов. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) характеризуется острой почечной недостаточностью вследствие некроза коры головного мозга, а тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) характеризуется неврологическими симптомами, такими как эпилептические припадки и кома. Патологические особенности ТТП Было установлено, что цисплатин, винкристин и гемцитабин связаны с обоими заболеваниями, но частота встречаемости составляет менее 1% в обоих случаях. Патологический механизм в основном связан с лекарственным повреждением эндотелиальных клеток и зависит от дозы препарата. Основное лечение заключается в прекращении приема подозреваемого препарата, строгом контроле артериального давления и, при необходимости, гемодиализе. Как правило, плазмообмен неэффективен, если заболевание вызвано химиотерапией, тогда как если оно вызвано чем-то другим, его можно попытаться провести, если состояние пациента ухудшается, несмотря на агрессивное лечение. Повторное использование химиотерапии одним и тем же препаратом не рекомендуется. Гепатотоксичность, связанная с лекарственными препаратами Хотя повышение трансаминаз часто встречается при химиотерапии, сообщалось лишь о нескольких случаях лекарственных реакций, приводящих к острой фульминантной печеночной недостаточности и смерти. Это острое состояние было связано с гемцитабином, доцетакселом и липосомальным доксорубицином. Существует множество механизмов развития печеночной недостаточности, включая вызванный лекарствами холестаз, печеночный некроз и вено-окклюзионную болезнь. Вено-окклюзионная болезнь связана с высокодозными режимами химиотерапии, особенно с режимами предварительной обработки костного мозга во время трансплантации костного мозга. У 10-20% пациентов, получавших высокодозный циклофосфамид, лейковорин, цетапид, мелфалан и винкристин, развиваются эти осложнения. Пациентов с нарушением функции печени после химиотерапии следует дифференцировать от вирусного гепатита, прогрессирования метастазов опухоли и системной токсичности из-за снижения выведения лекарств при печеночной недостаточности путем проведения УЗИ печени и скрининга на острый вирусный гепатит. Лечение заключается в немедленном прекращении приема препарата и проведении гепатопротекторной терапии, но если установлена фульминантная печеночная недостаточность, единственным приемлемым вариантом является трансплантация печени. Повторное использование любого препарата, который может вызвать фатальное поражение печени, не рекомендуется, а при повторном выборе схем химиотерапии следует проявлять особую осторожность, поскольку многие препараты требуют корректировки дозы при наличии печеночной недостаточности. Острые сосудистые события Химиотерапевтические препараты, особенно цисплатин, были связаны с возникновением сосудистых событий (цереброваскулярные события, венозная тромбоэмболия, легочная эмболия и инфаркт миокарда). Некоторые препараты, особенно цисплатин и фторурацил, могут вызывать острый артериальный вазоспазм, например, острый спазм коронарных артерий. Острая артериальная непроходимость Обструкция артерий после химиотерапии, приводящая к острой ишемии конечностей, наблюдается при использовании химиотерапевтических схем на основе цисплатина, а также может возникать при использовании комбинированных химиотерапевтических схем на основе карбоплатина. Механизм тот же, что и у цисплатина, приводящего к цереброваскулярным событиям. Пациенты страдают от постепенно усиливающейся боли, онемения, бледности, похолодания пораженной конечности, потери пульса, уменьшения наполнения капилляров, гиперемии кожи и, в тяжелых случаях, паралича. Лечение включает внутривенную антикоагуляцию гепарином и, при необходимости, хирургическое удаление эмбола. Ангиография полезна для определения степени закупорки и может быть использована для реканализации сосуда путем чрескожной эндоваскулярной ангиопластики. При отсутствии противопоказаний возможно проведение тромболитической терапии и, при необходимости, открытой операции по реканализации сосуда. Кроме того, необходимо провести УЗИ сердца, чтобы исключить эмболии сердечного происхождения, а также исключить нарушения свертываемости крови. Острая ишемия конечностей обычно возникает у пациентов с атеросклерозом и заболеваниями периферических сосудов в анамнезе. Повторное применение химиотерапии одним и тем же препаратом не рекомендуется, и следует соблюдать осторожность при последующей химиотерапии другими препаратами (особенно препаратами на основе платины). Острая артериальная непроходимость Острая мезентериальная ишемия Острая окклюзия брыжеечной артерии может возникнуть после лечения цисплатином, фторурацилом, циклофосфамидом и метотрексатом, что приводит к ишемии брыжейки. Типичной клинической картиной этого заболевания является острый приступ боли в животе и у большинства пациентов признаки перитонита. Для подтверждения диагноза может быть использована КТ-ангиография, но обычно во время открытой операции по удалению инфарцированного и некротического кишечника. Острая мезентериальная ишемия имеет высокий уровень смертности, поэтому повторная химиотерапия тем же препаратом не рекомендуется. В целом, наиболее распространенные препараты, вызывающие эти редкие чрезвычайные ситуации, являются знакомыми и часто используемыми химиотерапевтическими средствами и заслуживают внимания клиницистов. Когда возникают такие чрезвычайные ситуации, важно не только быстро диагностировать и лечить их, но и помнить, что последующая химиотерапия должна быть тщательно подобрана или ее следует избегать. С ростом заболеваемости опухолями и широким применением химиотерапевтических средств клиницисты должны быть более бдительными к редким и опасным для жизни химиотерапевтическим чрезвычайным ситуациям, а ранняя диагностика и своевременное лечение важны для достижения оптимальных результатов лечения и улучшения прогноза пациента. Существует относительно небольшое количество статей, посвященных лечению редких осложнений химиотерапии в онкологии. Поэтому необходимо сделать акцент на активном информировании онкологов о редких токсических реакциях химиотерапии в клинической практике, что важно для улучшения способности клиницистов выявлять побочные эффекты химиотерапевтических препаратов и определять оптимальную схему лечения.