Эпилепсия является одним из наиболее распространенных неврологических заболеваний и характеризуется рецидивирующим, непредсказуемым характером и длительным характером медикаментозного лечения, что значительно влияет на физическое и психическое здоровье людей с эпилепсией. Согласно эпидемиологическим данным, в мире насчитывается около 50 миллионов людей с эпилепсией, а в Китае — почти 9 миллионов, значительную часть которых составляют женщины детородного возраста с эпилепсией. В связи с особыми физиологическими характеристиками женщин и различным влиянием эпилепсии и противоэпилептических препаратов (ПЭП) на беременность, роды, тератогенность плода и психическое развитие, лечение женщин с эпилепсией стало предметом пристального внимания клиницистов. В настоящее время несколько опросов в Европе и Северной Америке показывают, что клиницисты все еще не знакомы с ведением пациентов женского пола с эпилепсией и что значительное число пациентов женского пола не получают должного ухода и лечения, которого они заслуживают. В связи с этим автор уделяет особое внимание взаимосвязи между фертильностью, беременностью, родами и развитием плода, которые особенно волнуют женщин детородного возраста, с целью предоставления информативных рекомендаций по лечению женщин с эпилепсией в детородном возрасте.
Низкий уровень рождаемости среди женщин с эпилепсией составляет лишь от 60% до 80% от уровня рождаемости женщин, не страдающих эпилепсией, и около 1/3 от уровня рождаемости их неэпилептических братьев и сестер.
Во-первых, женщины с эпилепсией неохотно идут на зачатие ребенка из-за психосоциальных факторов, таких как страх перед наследственной эпилепсией и аномалиями плода. 2003 год, исследование, проведенное в Великобритании и включавшее 2000 женщин с эпилепсией детородного возраста, показало, что около трети пациенток не хотят иметь детей из-за эпилепсии.
Во-вторых, сама эпилепсия оказывает влияние на репродуктивную эндокринную систему и может привести к снижению фертильности у людей с эпилепсией. Припадки или эпилептиформные разряды оказывают прямое воздействие на гипоталамус, гипофиз и яичники, часто приводя к ановуляторным менструальным циклам или нарушениям менструального цикла. Наиболее распространенным репродуктивным эндокринным расстройством у женщин с эпилепсией является синдром поликистозных яичников (PCOD), распространенность которого составляет 5-6% в общей популяции и до 10-20% в популяции эпилептиков.
В-третьих, некоторые АЭП могут влиять на фертильность женщин с эпилепсией. Isojarvi и др. сообщили, что из 238 женщин с эпилепсией, получавших лечение АЭП в Северной Финляндии, примерно у 20% не было менструаций, гипоменореи или нарушений менструального цикла; 12% получали вальпроат натрия, и у 43% из них был обнаружен поликистоз яичников; среди женщин, получавших вальпроат натрия до 20 лет, 80% имели поликистоз яичников. Среди женщин, принимавших вальпроат до 20 лет, у 80% наблюдались поликистоз яичников или гиперандрогенемия. Остается неясным, являются ли поликистоз яичников и PCOD результатом судорог или приема АЭП.
Во время беременности и родов необходимо контролировать уровень содержания препарата в крови. У 1/3 — 1/4 женщин с эпилепсией во время беременности наблюдается повышенная частота припадков, которая не связана с типом припадков, длительностью эпилепсии или предыдущим опытом беременности, но может быть связана с повышением концентрации эстрогена в плазме крови во время беременности, задержкой воды и натрия, беспокойством или стрессом, а также недостатком сна. Кроме того, плохое соблюдение режима приема лекарств, изменение динамики желудочного содержимого во время беременности, приводящее к постоянной тошноте и рвоте, изменение объема распределения АЭП, изменение связывания белков и усиление печеночного метаболизма могут привести к снижению биодоступности АЭП и увеличению частоты припадков. Поэтому своевременное определение уровня АЭП в крови во время беременности и в перинатальный период имеет важное значение для руководства лечением и оптимизации дозировки АЭП.
Генерализованные тонико-клонические судороги во время беременности часто подвергают мать и плод риску гипоксии, ацидоза и травм. Хотя во время беременности они встречаются редко, но когда они все же происходят, то могут привести к высокой материнской и плодовой смертности. Генерализованные судороги во время родов оказывают серьезное влияние на сердечный ритм плода и могут привести к гипоксии и низкой оценке по шкале Апгар у новорожденного. Нет доказательств того, что простые парциальные припадки, сложные парциальные припадки и афазические припадки оказывают значительное влияние на плод.
Недавнее исследование почти 2000 беременностей и родов у женщин с эпилепсией, проведенное Европейским регистром противоэпилептических препаратов и беременности, показало, что у 58% пациенток во время беременности не было приступов, у 17% частота приступов увеличилась, у 16% уменьшилась, а у 3,5% приступы возникли во время родов. Хотя нет убедительных доказательств того, что у женщин с эпилепсией значительно повышен риск таких акушерских осложнений, как кесарево сечение, кровотечение на поздних сроках беременности, преждевременные схватки, преждевременные роды, эклампсия и гестационная гипертензия, установлено, что курение во время беременности значительно повышает риск преждевременных родов у женщин с эпилепсией.
От четырех до девяти процентов плодов и новорожденных имеют врожденные пороки развития, такие как врожденные пороки сердца (дефекты межпредсердной перегородки или желудочковой перегородки), расщелина губы, расщелина нёба, дефекты нервной трубки (ДНТ) и пороки развития мочеполовой системы. Он также связан с лечением вальпроатом натрия и карбамазепином. Врожденные аномалии возникают отчасти потому, что промежуточные метаболиты АЭП связываются с эмбриональными нуклеиновыми кислотами и нарушают нормальное эмбриональное развитие, а отчасти потому, что АЭП нарушают обмен фолатов. 6-20% плодов и новорожденных имеют врожденные микроскопические аномалии глаз, ушей, рта, носа и пальцев, такие как широко расставленные глаза, маленькие рты, маленькие носы, плоские носы, низкие линии волос и плохо развитые ногти.
Существует более 20 современных противоэпилептических препаратов, включая препараты первого поколения, такие как фенобарбитал натрия, фенитоин натрия, карбамазепин и вальпроат натрия, и препараты второго поколения, такие как топирамат, ламотриджин, окскарбазепин, леветирацетам и т.д. Пороки развития плода, вызванные приемом АЭП, стали предметом серьезного беспокойства врачей и пациентов. В 1990-х годах в Европе, США и других развитых странах был создан Регистр эпилепсии и беременности для проведения статистических исследований врожденных пороков развития у потомства, вызванных приемом отдельных и комбинированных противоэпилептических препаратов.
В 2011 году исследование почти 7000 случаев в Североамериканском регистре противоэпилептических препаратов и беременности показало, что частота возникновения противосудорожного синдрома в группе монотерапии вальпроатом натрия составила 9,3%, частота тератогенности фенобарбитала — 5,5%, топирамата — 4,2%, карбамазепина — 3,0%, фенитоина натрия — 2,9%, леветирацетама — 2,4% и ламотриджина — 2,0%. Показатель тератогенности составляет 2,0 процента.
Крупнейшим из них является Европейский регистр противоэпилептических препаратов и беременности, созданный в 1999 году, который в настоящее время включает 700 пациентов из 42 стран. С 1999 по 2010 год в реестр был включен 14 461 случай, и было установлено, что частота возникновения противосудорожного синдрома в группе монотерапии карбамазепином составила 5,6%, в то время как частота тератогенности вальпроата, ламотриджина и фенобарбитала составила 9,7%, 2,9% и 7,4% соответственно. Также было установлено, что АЭП являются наиболее распространенной причиной пороков сердца, а некоторые АЭП обладают дозозависимым тератогенным эффектом; риск врожденных пороков развития был в четыре раза выше у плодов с родительской историей пороков развития.
Если взвесить все плюсы и минусы грудного вскармливания, то грудное вскармливание может укрепить сопротивляемость организма новорожденного и предотвратить заболевания пищеварительного и дыхательного трактов и других органов. Концентрация АЭП в молоке обратно пропорциональна скорости связывания их белков плазмы матери, и в настоящее время отношение концентрации в молоке к концентрации в материнской плазме (M/S) для АЭП составляет 5-10% для вальпроата, 36-40% для карбамазепина, 6%-20% для фенитоина, 40% для фенобарбитала и 71% для пароксетина. 40 %, пароксетин — 71 % и этосуксимид — 90 %. АЭП нового поколения имеют более высокий показатель M/S: окскарбазепин — 50-64%, ламотриджин — 60%, топирамат — 66-110% и леветирацетам — 100-300%.
Хотя концентрация в грудном молоке некоторых АЭП может быть ниже, снижение связывания с белками сыворотки крови и замедление печеночного метаболизма у новорожденных поддерживает уровень препарата в сыворотке крови в терапевтическом диапазоне концентраций. При грудном вскармливании пациенток с эпилепсией, получавших фенобарбитал и пароксетин, у новорожденного часто наблюдается седативный эффект и трудности с кормлением, поэтому грудное вскармливание следует прервать, но при этом необходимо наблюдать за новорожденным на предмет признаков синдрома отмены. Реже сообщалось о гематологических нарушениях и нарушениях функции печени у детей, находящихся на грудном вскармливании.
В целом, грудное вскармливание не является абсолютным противопоказанием для новорожденных от женщин с эпилепсией. Принимая решение о кормлении новорожденного грудью, следует учитывать ряд факторов, таких как желание кормить грудью, тип, количество и доза АЭП и состояние новорожденного, всесторонне взвешивая все «за» и «против» грудного вскармливания.
Несмотря на неблагоприятные последствия судорог для женщин, своевременное, адекватное и правильное лечение может привести к тому, что более чем у 90% женщин беременность протекает нормально и потомство рождается здоровым.
Применение лекарств во время беременности Женщинам с эпилепсией можно рассмотреть возможность постепенного прекращения приема лекарств до зачатия, если приступы прекратились в течение 2-5 лет, ЭЭГ в норме, и нет неврологических признаков одного вида приступов в прошлом, в противном случае прием лекарств должен быть продолжен. Принципы лечения: выбрать наиболее эффективное лекарство в соответствии с типом приступа, предпочтительно один препарат в минимальной эффективной дозе, и принимать небольшое количество несколько раз в день; каждые 3 месяца проверять концентрацию препарата в плазме, предпочтительно свободную концентрацию, и при необходимости корректировать дозу. Если у пациентов возникают реакции на беременность, такие как тошнота и рвота, необходимо оперативное вмешательство, чтобы обеспечить потребление калорий и всасывание АЭП.
Что касается выбора АЭП во время беременности, Американская академия неврологии, а также Общество эпилепсии рекомендуют следующее.
☆ Старайтесь избегать применения вальпроата натрия и нескольких комбинаций противоэпилептических препаратов в первом триместре беременности, чтобы снизить риск развития противосудорожного синдрома.
☆ Избегайте, насколько это возможно, применения вальпроата натрия и нескольких комбинаций противоэпилептических препаратов в течение всей беременности для предотвращения когнитивной декомпенсации плода.
☆ Избегайте лечения фенобарбиталом и фенитоином натрия в течение всей беременности для предотвращения гипокогниции плода.
Прием фолиевой кислоты Исследования на животных показали, что снижение уровня фолатов в сыворотке и эритроцитах связано с самопроизвольными абортами и пороками развития плода. Например, фенитоин натрия, карбамазепин и фенобарбитал могут снижать всасывание фолиевой кислоты, а вальпроат натрия, хотя и не приводит к дефициту фолиевой кислоты, может препятствовать превращению фолиевой кислоты в активный метаболит — фолиновую кислоту. Прием фолиевой кислоты необходим до и в начале беременности, поскольку основные органы и системы плода в основном формируются в первом триместре, а задний невральный канал и твердое нёбо закрываются на 27 и 47 дне беременности соответственно. Оптимальная доза АЭП не известна, и в настоящее время Американское общество эпилепсии рекомендует всем женщинам детородного возраста с эпилепсией принимать фолиевую кислоту в дозе не менее 0,4 мг/сут до планирования беременности для профилактики дефектов нервной трубки; для женщин с семейной историей дефектов нервной трубки рекомендуемая доза составляет 5 мг/сут. Исследований о том, влияет ли прием фолиевой кислоты в высоких дозах на возникновение судорог, нет.
Кроме того, при выборе АЭП для женщин с эпилепсией детородного возраста следует также учитывать, влияет ли длительное применение АЭП на косметический вид пациентки, например, гиперплазия десен, акне на лице, увеличение количества волос на лице и руках, выпадение волос и увеличение веса, что часто влияет на соблюдение режима приема препарата.
Заключение Исследования женщин и эпилепсии в Китае значительно отстают от исследований в Европе и США, особенно потому, что национальный регистр эпилепсии и беременности еще не создан, и не хватает данных отечественных исследований по АЭП и риску развития противосудорожного синдрома у плода. Поэтому стратегически важно создать национальный реестр АЭП и беременности в Китае и провести широкомасштабное проспективное исследование риска врожденных пороков развития плода, связанных с судорогами и АЭП.