Иммунотерапия опухолей имеет долгую историю, начавшуюся еще в конце девятнадцатого века. После периода молчания, длившегося около полувека, иммунотерапия опухолей получила бурное развитие с 1960-х годов, когда различные опухолеспецифические моноклональные антитела и модуляторы иммунной системы достигли хороших результатов в лечении опухолей.
Виды иммунотерапии опухолей
В состоянии болезни нормальная иммунная функция организма «подкупается» опухолевыми клетками, что позволяет им избежать иммунного контроля организма. Иммунотерапия опухолей — это метод лечения, который опирается на собственную иммунную функцию организма для уничтожения раковых клеток путем реактивации и поддержания способности иммунной системы распознавать и убивать опухолевые клетки и восстановления нормального противоопухолевого иммунного ответа организма.
В отличие от традиционной классической хирургии, химиотерапии, радиотерапии и таргетной терапии, иммунотерапия направлена не на опухолевые клетки и ткани, а на собственную иммунную систему организма.
Клеточная терапия
В основном это делается с помощью стимуляции цитокинами для активации Т-клеток и восстановления их функции для уничтожения опухолевых клеток, таких как опухолевые инфильтрирующие лимфоциты, CIK-клетки, CTL-клетки, или с помощью CAR-T терапии, когда Т-клетки генетически модифицируются для повышения их специфичности в распознавании опухолевых рецепторов для лечения опухолей.
Противоопухолевые вакцины
Вакцина Sipuleucel-T, первая вакцина против опухолей, была одобрена для продажи FDA 29 апреля 2010 года для лечения рака предстательной железы.
Агонисты иммунной системы
Иммунная система стимулируется путем введения в организм определенного количества цитокина IL-2 или иммунного адъюванта БЦЖ.
Ингибиторы иммунных контрольных точек
В норме иммунная система организма может распознавать и убивать опухолевые клетки, но опухолевые клетки могут избегать наблюдения иммунной системы организма, снижая иммуногенность собственных антигенов или вызывая иммуносупрессию.
PD-1 и CTLA-4, наиболее изученные в настоящее время препараты, являются типичными примерами ингибиторов иммунных контрольных точек.
PD-1: белок запрограммированной смерти-1, который в большом количестве экспрессируется на поверхности опухолевых клеток, связывается с поверхностным рецептором Т-клеток PD-1 и ингибирует активацию и пролиферацию Т-клеток, позволяя опухолевым клеткам уклоняться от уничтожения Т-клетками. Моноклональные антитела против PD-1 могут подавлять активацию Т-клеток и убивать опухоли. FDA одобрило маркетинг препаратов пембролумаб, набумаб, атезумаб, дулвалумаб и авелумаб для лечения злокачественной меланомы, немелкоклеточного рака легких и распространенного уроэпителиального рака.
CTLA-4: антиген цитотоксических Т-лимфоцитов. Он действует в основном в фазе инициации иммунного ответа, когда антигенпредставляющие клетки связываются с Т-клетками, CTLA-4 перемещается на поверхность Т-клеток и связывается со стимулирующими молекулами CD80 и CD86, тем самым подавляя активацию и пролиферацию Т-клеток. FDA одобрило такие препараты, как ипилимумаб и траметумаб, для лечения злокачественной меланомы и злокачественной мезотелиомы на поздних стадиях.
Клиническое применение иммунотерапии при раке печени
Блокаторы, направленные на иммунные контрольные точки, такие как PD-1/PD-L1 и CTLA-4, были клинически изучены при гепатоцеллюлярной карциноме.
Набумаб
23 сентября 2017 года иммунотерапия наконец-то стала сюрпризом для пациентов и врачей, страдающих раком печени, когда ингибитор PD-1 набумаб был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для применения при гепатоцеллюлярной карциноме, ранее леченной сорафенибом, став первым препаратом иммунотерапии, получившим одобрение FDA для лечения рака печени.
Одобрение было основано на результатах клинического исследования I/II фазы CheckMate-040 набумаба при распространенной или метастатической гепатоцеллюлярной карциноме, которое показало, что у пациентов, получавших набумаб, были лучше показатели ответа опухоли и продолжительность ответа. Более 50% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в группе лечения прожили более 15 месяцев, при этом уровень контроля заболевания составил 65%, а уровень объективной ремиссии — 20%.
При анализе популяции пациентов, получающих набумаб, было обнаружено, что стратификация на основе экспрессии PD-L1 не оказывает существенного влияния на показатели объективной ремиссии, а учитывая все еще низкий общий показатель эффективности, важно определить истинную популяцию пациентов. dMMR/MSI-H, бремя опухолевых мутаций (TMB) и другие предикторы эффективности еще требуют изучения, поэтому необходимо исследовать эффективность иммуносупрессивных препаратов при гепатоцеллюлярной карциноме. Значение таких предикторов эффективности, как dMMR/MSI-H и бремя опухолевых мутаций (TMB), еще предстоит изучить, поэтому предиктивные биомаркеры эффективности иммуносупрессивных препаратов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы пока не ясны и ожидают ответов от клинических исследований III фазы.
Пембролизумаб
23 мая 2017 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило антитело PD-1 пембролизумаб для лечения 15 солидных опухолей с дефектной репарацией несоответствия (dMMR)/микросателлитной нестабильностью высокой степени (MSI-H). Это означает, что пациенты с этими специфическими мутациями в солидных опухолях могут получить пользу от применения пайромумаба, независимо от классификации рака. Это важная веха, поскольку она позволяет дифференцировать противоопухолевую терапию не по происхождению опухоли, а по биомаркерам.
Однако частота встречаемости dMMR/MSI-H варьирует в зависимости от типа опухоли, с относительно высокими показателями около 13%-22% в колоректальном, эндометриальном и желудочном типах рака, и около 16% в гепатоцеллюлярной карциноме.
Эти опухоли, если они прогрессируют до продвинутых стадий, обычно нечувствительны к химиотерапии и имеют плохой прогноз из-за большого количества мутаций ДНК, склонных к лекарственной устойчивости. Однако с появлением ингибиторов PD-1/PD-L1 эти опухоли исключительно хорошо реагируют на иммунотерапию, значительно превосходя большинство типов опухолей.
Мутационная нагрузка опухоли (TMB) также является одним из наиболее популярных биомаркеров, поскольку рак печени имеет более высокую среднюю мутационную нагрузку опухоли по сравнению с другими солидными опухолями, и поэтому TMB также может быть использован в качестве биомаркера для прецизионной иммунотерапии при раке печени.
Перспективы иммунотерапии при раке печени
Одобрение набумаба открывает новую эру иммунотерапии гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, FDA США предоставило статус приоритетного рассмотрения пембролумабу для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, одобрение ожидается к 9 ноября 2018 года.
Это нерандомизированное, открытое, многоцентровое клиническое исследование II фазы (KEYNOTE-224). В этом клиническом исследовании 104 пациента с гепатоцеллюлярной карциномой, получавшие лечение сорафенибом, лечились пембролумабом.
Результаты показали, что объективная частота ремиссии составила 17%, полная ремиссия — 1%, частичная ремиссия — 16% и стабильная болезнь — 44% пациентов в группе пембролизумаба. После клинического испытания KEYNOTE-224 в клинических испытаниях III фазы KEYNOTE-240 и KEYNOTE-394 будет изучена эффективность пембролизумаба в качестве самостоятельной терапии второй линии при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме.
Таким образом, в связи с низкой эффективностью иммунотерапии, будущим направлением в лечении рака печени может стать комбинированная терапия, такая как PD-1/PD-L1 моноклональное антитело в комбинации с химиотерапией, PD-1/PD-L1 моноклональное антитело в комбинации с таргетными препаратами, комбинация между различными иммунотерапевтическими препаратами, из которых PD-1/PD-L1 в комбинации с CTLA-4 применяется в лечении злокачественной меланомы и др. и добились определенной эффективности. Мы надеемся на новую надежду для больных раком печени с помощью комбинированной терапии!