Ревматоидный артрит (РА) — это системное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением суставов, патогенез которого до конца не изучен и для которого отсутствует специфическое клиническое лечение. Это заменило прежнюю прогрессивную пирамидальную модель лечения. В настоящее время для лечения РА доступны нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды, препараты медленного действия в период ремиссии (DMARDs) и биологические препараты. Современный статус лечения РА рассматривается в соответствующей литературе и приводится ниже.
НПВС применяются при подозрении на РА или при легкой форме заболевания, и некоторые пациенты могут адекватно контролировать свои симптомы только с помощью НПВС. В настоящее время существует более 100 НПВС, которые можно разделить на:
(i) специфические ингибиторы циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), такие как аспирин, индометацин, ацетаминофен и др;
(ii) Ингибиторы ЦОГ-2, такие как мелоксикам, ацеклофенак, нимесулид, недиметолон;
(iii) Специфические ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб и др. Основными побочными эффектами НПВС являются:
Желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, диспепсия, боли в животе, а также двух-трехкратное увеличение частоты возникновения язв желудочно-кишечного тракта после 2-3 месяцев приема НПВС;
(ii) Повреждение почек;
(iii) подавление костного мозга, психические расстройства и т.д.
2, глюкокортикоиды: хотя глюкокортикоиды имеют много потенциальных побочных эффектов, краткосрочное применение глюкокортикоидов на ранних стадиях заболевания может быстро контролировать активность заболевания, что часто называют «мостовым эффектом гормонов». Было показано, что низкие дозы преднизона ≤10 мг/день могут снизить частоту поражения суставов при РА [8]. Помимо системного применения, глюкокортикостероиды можно вводить внутрисуставно у пациентов с опухшими отдельными суставами.
Обычно DMARDs применяются не менее 6 месяцев, и раннее применение DMARDs является эффективным.
Обычно используемые препараты DMARDs и их обычные дозы следующие: метотрексат (MTX) 12,5-25 мг/сут, перорально, внутривенно или внутримышечно; салазосульфапиридин (SASP) 2-3 г/сут в 2-3 приема; лефлуномид (LEF) 10-30 мг/сут, перорально; гидроксихлорохин (HAQ) 200-400 мг/сут перорально; циклоспорин (Cs) 2,5-5 мг/кг/сут в 2-3 приема. 5 мг/кг/сут в разделенных дозах; азатиоприн (AZA) 2-3 мг/кг/сут перорально; малеат золота натрия 50 мг/сут в начале и постепенно увеличить до 50 мг 4 раза/неделю или пероральный препарат (Райдер) 3 мг 2-3 раза/сут; пеницилламин 500-1000 мг/сут перорально; минотетрациклин 200 мг/сут в двух пероральных дозах. Из них MTX, который ингибирует синтез фолиевой кислоты, наиболее часто используется в раннем лечении пациентов с умеренным и тяжелым РА. При еженедельном применении MTX ACR20 может составлять 50-60%. MTX может отсрочить повреждение суставов. Основными побочными эффектами MTX являются фиброз печени, цирроз и интерстициальный фиброз легких. Регулярно проверяйте функцию печени и корректируйте дозировку MTX в соответствии с результатами исследования функции печени. Лефлуномид имеет длительный период полураспада, и его выведение из организма может быть ускорено применением абциксимида при возникновении токсической реакции. Другие DMARD, такие как салазосульфапиридин, инъекционное золото и гидроксихлорохин, не имеют такой длительной продолжительности действия, как MTX. Эти препараты могут использоваться в определенных клинических ситуациях или в сочетании с другими лекарствами. Например, салазосульфапиридин обычно используется для контроля легкой и умеренной активности заболевания и, как и MTX, может облегчить симптомы и замедлить разрушение суставов. Доказана эффективность циклоспорина, азатиоприна, инъекционного золота и пеницилламина, но их применение ограничено токсическими эффектами и соотношением риск/польза. Гидроксихлорохин и минотетрациклин в основном используются для лечения более легких пациентов.
4. Биологические агенты.
4.1 Блокаторы фактора некроза опухоли альфа (TNFα): Основным патологическим изменением при РА является хронический синовит. TNF является одним из основных медиаторов воспаления, присутствующим в различных клетках синовиальной мембраны при РА, особенно на стыке кровеносных сосудов и хряща, и не только участвует в синовиальной воспалительной реакции, но и вызывает разрушение структур сустава.
4.1.1 Рекомбинантный растворимый слитый белок рецептора TNF (Этанерцепт)
Этанерцепт производится путем рекомбинантной экспрессии в клетках яичников китайского хомячка и состоит из 934 аминокислот с относительной молекулярной массой 150 000. Клиническая доза 25 мг вводится подкожно два раза в неделю. Было показано, что он эффективен в снижении количества опухших и болезненных суставов на 20 % (20 % ACR) у пациентов с РА после 1 месяца лечения и на 75 % после 3 месяцев лечения. Кроме легких побочных эффектов в месте инъекции, других неприятных ощущений не наблюдалось. В другом клиническом исследовании показатель 20% ACR составил 71% через 6 месяцев при использовании комбинации с метотрексатом по сравнению с 27% при использовании только метотрексата (метотрексат + контроль). Это показывает, что этанерцепт обладает хорошей эффективностью и небольшим количеством побочных эффектов. В случаях, когда только метотрексат неэффективен, для достижения удовлетворительных результатов можно также использовать этанерцепт.
4.1.2 TNF моноклональное антитело Ремикейд
Моноклональное антитело TNFa представляет собой химерное IgG-антитело человека/мыши. Ремикейд был одобрен FDA в ноябре 1999 года в сочетании с метотрексатом для лечения пациентов с ревматоидным артритом, которые не полностью прошли курс лечения метотрексатом, а в январе 2001 года FDA одобрило инфликсимаб в сочетании с метотрексатом для подавления поражения суставов у пациентов с ревматоидным артритом. Эффективность препарата Ремикейд была продемонстрирована в ряде исследований у пациентов с ревматоидным артритом. К распространенным побочным эффектам относятся головная боль, диарея, сыпь, фарингит, кашель и т.д.
4.1.3 Растворимый рецептор IL-1 (SIL-1R) и антагонист рецептора IL-1 (IL-1ra)
IL21ra может конкурировать с IL21 за его рецептор и был признан эффективным в лечении РА через 7 дней (1 инъекция в день в течение 28 дней). К побочным эффектам относятся небольшое покраснение и зуд кожи в месте инъекции.
4.1.4 Анти-IL-6 антитела и анти-IL-6 рецепторы были использованы для лечения пациентов с активным тяжелым РА с помощью мышиных анти-человеческих IL-6 нейтрализующих антител, что привело к значительному улучшению боли в суставах, утренней скованности и количества болезненных суставов. Антитела против рецепторов ИЛ-6 использовались для лечения пациентов с рефрактерным РА, которые были устойчивы к медленно действующим противоревматическим препаратам DMARD. 50 мг антител против рецепторов ИЛ-6, вводимых внутривенно два раза в неделю, приводили к снижению уровня CRP и ESR, а также к улучшению показателей припухлости и боли в суставах, утренней скованности и количества болезненных суставов.
4.2 Т-лимфоциты тесно связаны с РА, поскольку они представляют собой основное клеточное подмножество синовиальных инфильтрирующих клеток. Было показано, что Т-клетки, особенно CD4+ Т-клетки, вовлечены в процесс возникновения и закрепления РА. Слитый белок CTLA4Ig представляет собой комбинацию внеклеточной части поверхностной молекулы CT-LA4, экспрессируемой активированными Т-клетками, и Fc-фрагмента IgG. Он имеет небольшой молекулярный вес, может диффундировать, имеет более сильное сродство к молекуле B7, чем CD28, блокирует связывание между CD28 и CTLA4 и его лигандом B7, блокирует костимулирующую сигнализацию CD28, ингибирует добавочную стоимость Т-клеток и дифференцировку в цитотоксические Т-клетки лимфокинов, вызывает состояние невосприимчивости к специфическим антигенам и оказывает иммуносупрессивное действие как in vitro, так и in vivo.CTLA4Ig является CTLA4Ig является наиболее эффективным агентом для блокирования ко-стимулирующей сигнализации B7-CD28. Поэтому CTLA4Ig является перспективным препаратом для лечения РА.
4.3 Препараты, действующие на В-лимфоциты: В-клетки участвуют в выработке аутоантител, таких как RF и анти-CCP антитела у пациентов с РА, и играют важную роль при РА. CD20, как поверхностный мембранный белок В-лимфоцитов, тесно связан с трансмембранной проводимостью Ca2+ в В-лимфоцитах, и CD20 играет регуляторную роль в пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов. Как антитело CD20, он может эффективно подавлять В-клетки. Rituximab (ритуксимаб), Zevalin и Bexxar — это три типа анти-CD20 антител, которые были одобрены для клинического лечения за рубежом. Ритуксимаб был впервые одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2006 году для лечения рефрактерного РА и имеет хороший профиль эффективности и безопасности. Лечение эффективно в снижении уровня CRP и RF, а также в уменьшении синовита и эрозивного повреждения при визуализации. Эффективность анти-CD20 моноклональных антител в лечении РА также предполагает, что В-лимфоциты играют важную роль в синовите при РА.
4.4 Другие вакцины против Т-клеточных рецепторов, вакцина HLA-DRβ1, пептид HLA-DR4, моноклональное антитело CD28 и пептид коллагена C II все еще находятся на различных стадиях исследований и, как ожидается, станут эффективными биотерапевтическими средствами для лечения РА.
В целом, в настоящее время рекомендуется раннее, регулярное и комплексное лечение РА, при этом DMARDS должны использоваться как можно раньше (в течение 3 месяцев), а более одного DMARDs должны использоваться в комбинации с NSAIDs как можно раньше, т.е. так называемая схема «перевернутой пирамиды». НПВС только уменьшают симптомы на ранних стадиях, когда DMARD еще не эффективны, но не контролируют прогрессирование и разрушение костей. Комбинация гидроксихлорохина, салазосульфапиридина и метотрексата является международным стандартом лечения, и может быть дополнена или заменена лефлуномидом или биологическими препаратами (отдельно или в комбинации) в случае неэффективности или недостаточной эффективности. При наличии системных симптомов могут быть добавлены гормоны, а при рефрактерном и персистирующем РА могут быть использованы другие иммуносупрессивные средства, такие как циклофосфамид. Биологические препараты являются трендом в лечении РА, поскольку они имеют быстрое начало действия, могут использоваться в комбинации с другими препаратами второго ряда, не вызывают системной иммуносупрессии и имеют меньше побочных эффектов. Хирургическое вмешательство следует рассматривать в тех случаях, когда несколько препаратов DMARD оказались безуспешными или когда имеется симптоматика и/или структурная деструкция суставов. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и генная терапия являются экспериментальными исследованиями и не входят в традиционное лечение, но в будущем могут открыть новые перспективы для лечения РА. Считается, что в будущем медики смогут развить существующие методы лечения или найти альтернативные способы полного излечения РА и окончательно преодолеть эту всемирную проблему.