Гефитиниб (Gefitinib, Iressa, ZD1839) является ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) и был первым молекулярно-направленным препаратом для лечения рака легких, поступившим в клинические исследования. Предыдущие исследования IDEAL1 и IDEAL2 показали лучшую эффективность с точки зрения эффективности, 1-летней выживаемости и качества жизни при рецидиве НСКЛК, и он был одобрен FDA США в 2003 году в качестве второй и третьей линии лечения прогрессирующего НСКЛК после лечения DDP и/или доксорубицином л, а затем был отозван из-за отсутствия значительного преимущества в выживаемости в группе, получавшей гефитиниб, в исследовании ISEL. Однако стратифицированный анализ показал, что лечение гефитинибом продлевало ПВТ и медиану выживаемости у восточных, женских, некурящих пациентов с аденокарциномой легких. Исследование SIGN также показало, что гефитиниб был не менее эффективен и лучше переносился, чем стандартный препарат второй линии терапии Tysodi при распространенном NSCLC, не прошедшем платиносодержащую химиотерапию, поэтому первое издание китайского NCCN в 2006 году сделало гефитиниб стандартным препаратом второй линии терапии. Многочисленные клинические исследования, проведенные в Азии, подтвердили, что гефитиниб показал превосходную эффективность в определенных группах больных с распространенным НЗХЛ, как в первой линии, так и во второй и третьей линиях лечения. В общей сложности 31 опубликованный отчет ученых из материкового Китая и Тайваня, Малайзии, Кореи и Японии подтвердил частоту ремиссии 20% при лечении гефитинибом во второй линии, а частота контроля заболевания колебалась в пределах 30%-70% с медианой выживаемости 5-15 месяцев. Эффективность лечения первой линии в высоко отобранных популяциях составила 40-90%. Последние анализы показали лучшие результаты у пациентов с мутациями EGFR и высоким числом копий. Рекомендуемая доза составляет 250 мг (1 таблетка) один раз в день натощак или во время еды. Не рекомендуется для применения у детей и подростков; безопасность и эффективность не изучались в этой популяции пациентов. Не требуется корректировка дозы с учетом возраста, веса, пола или почечного статуса пациента, а также для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью вследствие опухолевых метастазов в печень. Наиболее распространенными побочными лекарственными реакциями (ПЛР) являются диарея, сыпь, зуд, сухость кожи и акне, возникающие более чем в 20% случаев, обычно в течение одного месяца после приема препарата и, как правило, обратимые. Эрлотиниб: Селективно и непосредственно ингибирует тирозинкиназу EGFR и снижает аутофосфорилирование EGFR, что приводит к остановке роста клеток и апоптозу. Как и гефитиниб, пациенты женского пола с аденокарциномой и некурящие пациенты получают более значительную пользу от лечения эрлотинибом. Результаты сравнительного исследования эрлотиниба против плацебо в BR21 показали, что эрлотиниб продлевает выживаемость пациентов с НСКЛК, не прошедших химиотерапию, и поэтому FDA США одобрило эрлотиниб в качестве второй линии лечения НСКЛК на поздних стадиях. Дальнейший стратифицированный анализ показал, что выживаемость значительно увеличивалась у пациентов с высоким числом копий гена EGFR, получавших эрлотиниб, по сравнению с группой плацебо, в то время как выживаемость пациентов без амплификации гена не была связана с лечением эрлотинибом. Вандетаниб (ZD6474): Мультитаргетный ингибитор тирозинкиназы (TKI), действующий одновременно на рецептор эпителиального фактора роста опухолевых клеток (EGFR), рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и тирозинкиназу RET. Результаты клинического исследования позволили сравнить эффективность вандетаниба и гефитиниба в 168 случаях распространенного NSCLC, не прошедшего химиотерапию первой или второй линии. Вандетаниб значительно увеличил эффективность и PFS по сравнению с гефитинибом (8% и 1%, 11,9 недель и 8,1 недель, соответственно; p=0,011). В другом исследовании сравнивались эффективность и токсичность TXT 75 мг/м2 + вандетаниб (100 мг или 300 мг) или TXT + плацебо у 127 пациентов с IIIB-IV стадией NSCLC, которые не прошли первую линию химиотерапии на основе платины. Результаты показали, что эффективность, уровень контроля заболевания и выживаемость в группе вандетаниба 300 мг были значительно выше, чем в группе вандетаниба 100 мг и группе только TXT (эффективность 18%, 26% и 11%, соответственно; уровень контроля заболевания 64%, 83% и 56% в каждой группе; выживаемость 18,7 недель, 17,0 недель и 12 недель, соответственно). Кроме того, результаты предварительного исследования вандетаниба в комбинации с паклитакселом (200 мг/м2) + карбоплатин (AUC = 6) в первой линии лечения НСКЛК стадии IIIB-IV показали, что вандетаниб не вызывает значительного усиления побочных эффектов. Бевацизумаб (Авастин): Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1, синтезированное против VEGF, с вариабельной областью легкой цепи мышиного происхождения, которая связывается с VEGF, и фиксированной областью тяжелой цепи человеческого происхождения и большей частью области легкой цепи. Специфическое связывание Авастина с VEGF предотвращает связывание последнего с поверхностными рецепторами Flt-1 и KDR эндотелиальных клеток, что не позволяет VEGF способствовать пролиферации эндотелиальных клеток сосудов и внутриопухолевой васкуляризации, тем самым блокируя поступление крови, кислорода и других питательных веществ, необходимых для роста опухоли, и предотвращая рост и метастазирование опухоли in vivo. В 2005 году исследователи из Онкологического центра Вандербильта-Ингрэма сообщили о результатах клинического испытания I/II фазы бевацизумаба (Авастин) в комбинации с эрлотинибом (Тарцева) для лечения немелкоклеточного рака легких. 40 включенных пациентов с несквамозным немелкоклеточным раком легких получали лечение комбинацией Авастина и Тарцевы, и результаты показали, что частота объективного ответа составила 20%, а общая медиана выживаемости — 12,5 месяцев, по сравнению с обычной частотой объективного ответа около 10% при традиционной химиотерапии или только Тарцевы в NSCLC, с медианой выживаемости от 6 до 8 месяцев. Наиболее распространенными побочными эффектами в исследовании были легкая или умеренная кожная сыпь, диарея и протеинурия. Результаты этого исследования свидетельствуют о целесообразности и переносимости комбинации молекулярно-направленных терапевтических препаратов, а предварительная демонстрация эффективности обнадеживает и создает основу для дальнейшего изучения эффективности комбинаций молекулярно-направленных препаратов в лечении опухолей. Исследование ECOG4599 представляло собой рандомизированное исследование II/III фазы, в котором сравнивалась эффективность комбинации паклитаксел-карбоплатин или комбинации с бевацизумабом (Авастин) у 878 пациентов с распространенным несквамозным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC). В исследование ECOG4599 были включены пациенты с IIIB и IV стадией несквамозного НСКЛК с июля 2001 года по апрель 2004 года. Пациенты были рандомизированы на две группы: одна (444) получала химиотерапию паклитакселом (200 мг/м2) в сочетании с карбоплатином (AUC 6), а другая (434) — бевацизумаб (Авастин, 15 мг/кг) в дополнение к химиотерапии, оба препарата вводились один раз в 3 недели. Первичной конечной точкой была общая выживаемость, а вторичными конечными точками — время до прогрессирования заболевания и безопасность.