Болезнь Альцгеймера (БА) — это дегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое возникает в пожилом и преждевременном возрасте и является наиболее распространенным видом деменции в пожилом возрасте. Она имеет коварное начало и проявляется стойким ухудшением памяти и когнитивных функций, прогрессирующим снижением повседневной жизнедеятельности и может сопровождаться различными психиатрическими симптомами и поведенческими нарушениями. Его этиология и патогенез остаются неясными. Патология характеризуется нейровоспалительными бляшками, нейрогенными клубками волокон, потерей нейронов и амилоидной ангиопатией.
I. Патогенез болезни Альцгеймера Точный патогенез БА до сих пор неясен и считается, что он является результатом сочетания старения, генетических и экологических факторов. Существует несколько теорий, среди которых наиболее влиятельной является гипотеза амилоидного каскада.
Гипотеза амилоидного каскада предполагает, что отложение Aβ в мозге занимает центральное место в патологических изменениях при БА и может вызвать ряд патологических процессов, которые еще больше способствуют отложению Aβ, формируя таким образом каскадную реакцию усиления.
Аβ — это нормальный продукт в мозге, образующийся в результате гидролиза белка-предшественника амилоида (APP) β-секретазой и γ-секретазой. Три основных типа Аβ — это Аβ1-40, Аβ1-42 и Аβ1-43. Aβ42/43 имеет β-листовидную структуру, гидрофобен, легко депонируется и нейротоксичен. В норме 90% составляет Aβ40 и лишь небольшое количество Aβ42/43. Из-за генетических и других факторов (таких как мутация гена APP, гена прогерина 1, гена прогерина 2 и т.д.) соотношение Aβ42/Aβ40 нарушается, и Aβ42/43 увеличивается в мозге пациентов с БА. Увеличенный Aβ42/43 откладывается в мозге, образуя ядро старческих бляшек, которые могут активировать микроглию и вызывать воспалительные реакции; он может повреждать митохондрии, вызывая нарушение энергетического метаболизма и чрезмерное образование кислородных радикалов, что приводит к повреждению в результате окислительного стресса; он может активировать апоптотические пути и опосредовать апоптоз; он также может способствовать аномальному фосфорилированию белка тау путем активации протеинкиназ; Aβ также может повреждать холинергические нейроны и вызывать нарушения в системе ацетилхолина. вызывать повреждения в системе ацетилхолина. Эти патологические изменения, в свою очередь, могут способствовать увеличению выработки Aβ и аномальному отложению, в результате чего возникает эффект усиления каскада положительной обратной связи, что в конечном итоге приводит к сокращению нейронов и нарушениям в передатчиках, вызывая клинические когнитивные и поведенческие симптомы. Некоторые исследования показали, что амилоидные бляшки появляются до образования клубочков в нейронах и потери нейронов, но другие исследования показали, что патологические изменения при БА сначала появляются в области внутреннего обоняния, где возникают клубочки нейронов при отсутствии отложения Aβ.
Белок тау — это микротрубочки-ассоциированный белок, который связывается с микротрубочками для поддержания стабильности цитоскелета. В мозге пациентов с БА белок тау аномально гиперфосфорилирован, и гиперфосфорилированный белок тау агрегирует, образуя двухцепочечные спиральные филаменты, формируя основной компонент нейрогенных фибриллярных клубков и вызывая нейротоксичность. С другой стороны, снижение уровня нормального белка тау приводит к разрушению микротрубочек, что прерывает или нарушает аксоплазматический транспорт, приводя к дегенерации аксонов и гибели нейронов. Однако пока неясно, является ли фосфорилирование белка тау инициирующим звеном патологических изменений при БА или вторичным по отношению к аномалиям Aβ.
3. Другие факторы и гипотезы Что касается патогенеза БА, существуют и другие гипотезы, такие как генетическая гипотеза, гипотеза окислительного стресса, гипотеза микроциркуляторных нарушений, холинергическая гипотеза и др. Однако все эти факторы связаны с Aβ, или приводят к увеличению Aβ, или участвуют в реакции Aβ-каскада, что поддерживает гипотезу амилоидного каскада с разных сторон.
(1) Генетическая гипотеза На основании возраста начала заболевания, AD можно разделить на AD с ранним началом (<65 лет) (early-onset Alzheimer's disease, EOAD) и AD с поздним началом (≥65 лет) (late-onset Alzheimer's disease, LOAD). Два типа БА - это семейная болезнь Альцгеймера (FAD) и спорадическая болезнь Альцгеймера (SAD), которые можно классифицировать в зависимости от наличия или отсутствия семейного анамнеза. FAD в основном имеет раннее начало, составляя около 10% всех случаев БА, и является аутосомно-доминантным. Выявлены три мутации, вызывающие ФАД: APP на хромосоме 21, пресенилин 1 (PS1) на хромосоме 14 и пресенилин 2 (PS2) на хромосоме 1. Генотип аполипопротеина Е (ApoE) ε4 (ApoEε4) является геном предрасположенности к позднему началу семейной БА и диссеминированной БА. Белок ApoE является важным аполипопротеиновым компонентом липопротеинов плазмы, а ApoE4 может препятствовать клиренсу Aβ астроцитами и нейронами. Как видно, генетические факторы способствуют развитию БА, влияя на производство или клиренс Aβ. (2) Гипотеза о нейротрансмиттерах В мозге пациентов с БА наблюдаются нарушения различных нейротрансмиттеров, таких как возбуждающие аминокислоты, норадреналин, 5-гидрокситриптамин и дофамин, но наиболее сильно нарушена холинергическая система, которая наиболее тесно связана с когнитивными и поведенческими нарушениями пациентов. Холинергические нейроны в головном мозге в основном расположены в ядре Мейнерта и медиальном септальном ядре базального отдела переднего мозга, проецируясь на гиппокамп и кору головного мозга. Исследования показали, что холинергические нервные клетки в базальной части переднего мозга пациентов с БА значительно отсутствуют, холинацетилтрансфераза снижена, а синтез и высвобождение ацетилхолина значительно снижены, степень чего коррелирует с когнитивными тестами. Препараты, используемые в настоящее время для лечения БА, также направлены на систему ацетилхолина, чтобы улучшить симптомы пациента. Поэтому низкая активность холинергической системы может быть важной частью патогенеза БА. (3) Другие гипотезы включают окислительный стресс, иммуновоспалительные механизмы, микроциркуляторные нарушения, аномалии нейротрансмиттеров и т.д.. Однако их роль в патофизиологическом процессе БА пока неизвестна и в основном связана с аномальным отложением Aβ, что может подпадать под категорию гипотезы амилоидного каскада. Патофизиологические изменения при болезни Альцгеймера в основном представляют собой атрофию мозга; микроскопически у пациентов с БА наблюдаются нейровоспалительные пятна, нейрогенные клубки волокон, редукция нейронов, церебральная амилоидная ангиопатия и другие основные патологические изменения. 1. Грубая патология Основной патологией является атрофия головного мозга. У пациентов наблюдается сужение извилины, расширение борозды и увеличение желудочков. Атрофия мозга начинается с внутренней обонятельной коры и постепенно распространяется на гиппокамп, внутреннюю височную долю и лобно-теменную область по мере прогрессирования заболевания, в то время как первичная сенсорная и моторная кора (затылочная зрительная кора, прецентральная извилина и постцентральная извилина) относительно сохранны. Микроскопическая патология Микроскопические патологические изменения представлены в основном нейровоспалительными пятнами, нейрогенными клубками волокон, редукцией нейронов, амилоидной дегенерацией сосудов, кроме того, гранулярной вакуолярной дегенерацией нейронов гиппокампа, гиперплазией глиальных клеток, нейронными войлочными нитями и т.д. (1) Нейровоспалительные бляшки, также известные как старческие бляшки (СП), являются одним из основных поражений при БА. СП можно разделить на три стадии: примитивная или ранняя бляшка, классическая или зрелая бляшка, и выгоревшая или плотная бляшка, что может быть связано с развитием БА от ранней до поздней стадии. Распределение СП в мозге неравномерно и сильно варьируется у разных людей, но в целом зонами их концентрации являются гиппокамп, височная и лобная доли. (2) Нейрофибриллярные клубки (НФК) — еще одно крупное патологическое изменение при БА, расположенное в цитоплазме нейронов, и их основным компонентом является аномально фосфорилированный микротрубочки-ассоциированный белок тау. В нормальных условиях белки тау связываются с микротрубочками для поддержания стабильности цитоскелета; в мозге при БА белки тау аномально фосфорилированы, с меньшим количеством мест связывания с микротрубочками, и аномально фосфорилированные белки тау связываются между собой, образуя двухцепочечные спиралевидные филаменты, которые в конечном итоге приводят к образованию НФТ. и коре височно-теменного сустава. Их распределение и плотность коррелируют со степенью деменции. (3) Различные патологические процессы в конечном итоге приводят к потере нейронов в мозге при БА, особенно в гиппокампе и базальной части переднего мозга, где холинергические нейроны сильно утрачены, причем до 47% нейронов отсутствуют. По мере прогрессирования заболевания тяжелая потеря нейронов также происходит в височной и лобной коре, при меньшем поражении первичной сенсорной и моторной коры. (4) Амилоидная церебральная васкулопатия часто встречается у пациентов с БА, частота ее возникновения приближается к 90%, а амилоидный материал в сосудах представляет собой тот же белок, что и Aβ в нейровоспалительных бляшках и других отложениях, и поражения в основном расположены в мягких мозговых оболочках и коре головного мозга.