По мере дальнейшего повышения уровня жизни и изменения рациона питания подагра превратилась из «болезни короля» в «короля болезней». В октябре 2012 года Американский колледж ревматологии (ACR) официально опубликовал «Рекомендации ACR по лечению подагры 2012» (далее «Рекомендации»). В октябре 2012 года ACR опубликовала Руководство по лечению подагры ACR 2012 («Руководство»). По сравнению с предыдущими руководствами, выпущенными другими странами и организациями, эти руководства содержат много новых элементов, которые заслуживают изучения и рассмотрения. В этой статье представлены Рекомендации ACR по лечению подагры 2012 года и рассмотрено их содержание.
»Руководство состоит из двух частей. Первая часть посвящена «терапии, снижающей уровень мочевой кислоты» и «лечению хронической подагры»; вторая часть — «анальгетической терапии», «противовоспалительной Вторая часть посвящена «анальгетической терапии», «противовоспалительной терапии» и «профилактике приступов подагрического артрита противовоспалительными препаратами».
Эпидемиология
Распространенность подагры среди взрослых в США в настоящее время составляет 3,9%, при этом подагрой страдают около 8,3 миллиона человек в стране. Увеличение числа пациентов с подагрой в основном связано с сопутствующими заболеваниями, которые способствуют развитию гиперурикемии: гипертония, ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет II типа, увеличение распространенности хронической почечной недостаточности (ХПН), а также изменение диетических привычек и увеличение использования тиазидных диуретиков и таблетированных диуретиков.
Комментарий: Рост экономики развивающихся стран, таких как Китай, повышение уровня жизни и изменение рациона питания являются основными причинами увеличения заболеваемости подагрой/гиперурикемией в последние годы. В развитых западных странах, таких как США, где экономика достигла относительно стабильной стадии и диета в основном «стабильна», сопутствующие заболевания, вызывающие гиперурикемию, и фармакологические факторы могут быть основными факторами, способствующими росту распространенности подагры.
Обучение пациентов и управление сопутствующими заболеваниями
Обучение пациентов, включая диетические рекомендации, пропаганду правильного образа жизни, информирование пациентов о целях лечения и агрессивное лечение сопутствующих заболеваний, которые могут привести к гиперурикемии, является основным компонентом лечения.
Комментарий: Активное и эффективное обучение пациентов является важной частью ведения хронических заболеваний. Данные эпидемиологических исследований, представленные на конференции Европейской лиги против ревматизма (EULAR), показывают, что среди пациентов с подагрой широко распространено непонимание сути заболевания, отсутствие знаний о стандартной терапии, снижающей уровень мочевой кислоты, и плохое соблюдение режима приема лекарств. Семейные врачи и неревматологи также не имеют представления о стандартизированном лечении. Поэтому в Руководстве подчеркивается важность образования и говорится о том, что активный контроль сопутствующих заболеваний, которые могут привести к гиперурикемии, является важной частью профилактики и лечения подагры и заслуживает внимания.
Терапия, снижающая уровень мочевой кислоты
Ингибиторы ксантиноксидазы аллопуринол и фебуксостат являются предпочтительными препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты. Терапия, снижающая уровень мочевой кислоты, должна привести к эффективному и устойчивому улучшению признаков и симптомов, а уровень мочевой кислоты должен быть снижен как минимум до <6 мг/дл и обычно до <5 мг/дл, или целью снижения уровня мочевой кислоты для всех пациентов с подагрой является уровень мочевой кислоты в крови <6 мг/дл, но для пациентов с подагрическими камнями он должен быть снижен до менее 5 мг/дл. Начальная доза аллопуринола не должна превышать 100 мг/сут, а пациентам с умеренной и тяжелой хронической почечной недостаточностью следует начинать с гораздо меньшей дозы (50 мг/сут), а затем постепенно увеличивать дозу, чтобы подобрать подходящую поддерживающую дозу. Поддерживающие дозы могут превышать 300 мг в день, даже у пациентов с ЦП. У пациентов, принимающих дозы более 300 мг/сут, следует обращать внимание на почесывание, сыпь и повышение уровня печеночных ферментов, что позволит на ранней стадии выявить тяжелую лекарственную сыпь. Для определенных групп населения, например, лиц корейского происхождения с сопутствующим ЦП 3-й степени или выше; всех китайцев ханьского, тайского происхождения, которые подвержены повышенному риску развития тяжелой аллопатической лекарственной сыпи, связанной с аллопуринолом, из-за высокой позитивности HLA-B*5801, перед приемом аллопуринола следует провести экспресс-тест HLA-B*5801 ПЦР. Если один ингибитор ксантиноксидазы (ИОЗ) не достигает терапевтической цели (достижения) после увеличения дозы до соответствующей, можно использовать комбинацию препаратов, способствующих выведению мочевой кислоты (урикозурических). К ним относятся пропофол, фенофибрат (для использования не по назначению) и клоксацин (для использования не по назначению), но не бензосульфон и бензбромарон, которые доступны на рынке США. Во время острого приступа подагры, если уже используются противовоспалительные препараты, может быть начата терапия, снижающая уровень мочевой кислоты. Комментарий: В руководстве подчеркивается концепция достижения и четко указаны целевые значения для терапии, снижающей уровень мочевой кислоты, что имеет большое значение для оценки эффективности лечения и обеспечения долгосрочной стабильности состояния пациента. Для пациентов с камнями при подагре устанавливаются более строгие цели лечения, чтобы облегчить рассасывание камней при подагре. При выборе препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты, предпочтение отдается ингибиторам ксантиноксидазы - аллопуринолу и фебуксостату, а бензбромарон, который широко используется в Китае, не рекомендуется. Основной причиной этого является то, что бензбромарон, как было установлено в США, вызывает печеночную недостаточность, в результате чего он был запрещен FDA и больше не доступен на американском рынке. Другая причина заключается в том, что частота позитивности HLA-B*5801 в американской популяции значительно ниже, чем в некоторых азиатских популяциях, а тяжелая лекарственная сыпь, связанная с аллопуринолом, которая часто встречается в азиатских популяциях, встречается редко, что позволяет считать аллопуринол препаратом выбора. Фебуксостат - это новый ингибитор ксантиноксидазы, который недавно появился на рынке, его эффект снижения уровня мочевой кислоты сравним или немного лучше, чем у аллопуринола, а исследования показали, что он вызывает значительно меньше лекарственной сыпи, чем аллопуринол, поэтому он имеет перспективный рынок. Однако он еще не доступен в Китае, и даже в США и Европе он по-прежнему очень дорог. Выбор этого препарата в качестве предпочтительного средства для снижения уровня мочевой кислоты наряду с аллопуринолом явно основан на клинической эффективности, а не на фармакоэкономике. Об этом также откровенно говорится в Руководстве. В Китае из-за относительно высокой частоты тяжелой лекарственной сыпи, связанной с аллопуринолом, и относительно низкой частоты тяжелой печеночной недостаточности, связанной с бензбромароном, а также из-за того, что фебуксостат в настоящее время не доступен в Китае, при выборе препаратов для снижения уровня мочевой кислоты следует учитывать отличия от рекомендаций ACR. Хорошо известно, что тяжелая лекарственная сыпь, связанная с аллопуринолом, тесно связана с HLA-B*5801. В некоторых азиатских популяциях из-за высокой частоты положительной реакции на этот ген у азиатских пациентов с подагрой возникли проблемы с лекарствами. Еще в 2008 году местная администрация Тайваня издала распоряжение о том, что перед приемом аллопуринола необходимо провести тестирование на наличие этого гена. Однако этот тест не является широко доступным для азиатских пациентов. На этот раз "руководство" особо подчеркивает важность тестирования на HLA-B*5801. Исследовательская группа автора успешно разработала и запатентовала быстрый ПЦР-тест на этот ген год назад и сейчас находится в процессе переноса теста на продукт, что станет возможным в ближайшем будущем. Применение аллопуринола следует начинать с низкой дозы по следующим причинам: начало приема с низкой дозы снижает вероятность провоцирования приступа подагры; тяжелая лекарственная сыпь, связанная с приемом аллопуринола, связана с дозой препарата; издание 2010 года Китайских рекомендаций по лечению подагры также предлагает начинать прием с дозы 100 мг/день, но на практике, особенно в первичном звене здравоохранения и среди неспециалистов, этот момент часто упускается из виду. Для пациентов, которые не "достигают цели", несмотря на применение полной дозы ингибиторов ксантиноксидазы, может быть использована комбинация препаратов, способствующих выведению мочевой кислоты, и эта идея была принята ранее в Китае. Однако стоит обратить внимание на то, какие препараты следует сочетать и когда начинать комбинацию. Что такое "адекватная доза"? По мнению автора, это должна быть максимально допустимая доза, указанная в инструкции к препарату, однако следует полностью учитывать возможные побочные эффекты при максимальной дозе, а также проявлять большую осторожность у пациентов с почечной недостаточностью. Фенофибрат, коксартан и другие препараты изначально не использовались для лечения, снижающего уровень мочевой кислоты, но при применении было обнаружено, что они способствуют выведению мочевой кислоты из почек, поэтому пациентам с гиперурикемией следует отдавать предпочтение этим препаратам при выборе липидоснижающих препаратов и антигипертензивных средств. Однако у пациентов с подагрой эти препараты не рекомендуются только для терапии, снижающей уровень мочевой кислоты, но могут сочетаться с ингибиторами ксантиноксидазы для повышения эффективности терапии, снижающей уровень мочевой кислоты. Большинство международных рекомендаций по лечению подагры, включая китайские, предлагают начинать терапию препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты, не ранее чем через 2 недели после стихания острого приступа на том основании, что применение препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты, во время острого приступа подагры может усугубить симптомы подагры. "Руководство впервые предполагает, что терапия, снижающая уровень мочевой кислоты, не противопоказана, если она "защищена" эффективными противовоспалительными препаратами. Эта новая точка зрения заслуживает подтверждения в будущей клинической практике. Препараты для выведения мочевой кислоты При монотерапии препаратом выбора является пробенецид; фенофибрат и клоксацин обладают терапевтическим эффектом снижения уровня мочевой кислоты; препараты, выводящие мочевую кислоту, противопоказаны в качестве монотерапии людям с мочекаменной болезнью в анамнезе; уровень мочевой кислоты следует измерять до начала приема препаратов, выводящих мочевую кислоту, и отслеживать во время лечения; во время лечения следует обеспечить достаточное потребление воды, подщелачивание мочи и определение рН мочи. Комментарий: В Руководстве препараты, повышающие уровень мочевой кислоты, не являются препаратами первого выбора, что соответствует идее начинать с "источника". Однако у некоторых пациентов, которые не отвечают на ингибиторы ксантиноксидазы или не переносят их, может сохраняться возможность применения препаратов, выводящих мочевую кислоту. По причинам, указанным выше, применение бензбромарона не рекомендуется. Подчеркивается важность подщелачивания мочи при применении препаратов, повышающих выделение мочевой кислоты, поскольку во время приема препарата из почек выводится больше мочевой кислоты, а подщелачивание мочи увеличивает количество растворенной мочевой кислоты и может предотвратить отложение кристаллов уратов в почках или образование камней. Измерение уровня мочевой кислоты важно при выборе препаратов этого класса и при оценке эффективности лечения. У нормальных людей мочевая кислота в моче обычно составляет <600 мг/день. Препараты для выведения мочевой кислоты подходят для людей с низким уровнем мочевой кислоты, но противопоказаны при значительном повышении мочевой кислоты. Ферменты мочевой кислоты и комбинированные препараты Пациентам с тяжелой подагрой, у которых наблюдается рефрактерность или непереносимость обычной терапии, снижающей уровень мочевой кислоты, может быть показано лечение уриказой (Puricase, Pegloticase), однако нет единого мнения о том, насколько длительным должен быть период дозирования. У пациентов с подагрой, принимающих небольшие дозы аспирина для предотвращения опасности сердечно-сосудистых заболеваний, прекращение приема не требуется. Комментарий: Мочевая ацидаза может расщеплять избыток мочевой кислоты непосредственно в организме и является новым вариантом лечения мочевой кислоты при подагре. Препарат является биологическим и дорогостоящим. Возможность развития аллергии и лекарственной устойчивости является общей чертой биологических препаратов, поэтому он рекомендуется как "препарат второй линии". Небольшие дозы аспирина могут подавлять выведение мочевой кислоты почечными канальцами и, как считается, являются важным пусковым механизмом гиперурикемии. Ранее пациентам с подагрой, которые принимали аспирин в комбинации, врачи часто советовали в качестве альтернативы принимать другие антикоагулянты. "Руководство предполагает, что негативные эффекты аспирина незначительны у пациентов, у которых уже развилась подагра, поэтому нет необходимости прекращать прием препарата или менять его. Терапия, снижающая уровень мочевой кислоты, при почечной недостаточности У пациентов с ЦП 2-5 степени или конечной стадией болезни почек, если у них был приступ подагры и в настоящее время наблюдается гиперурикемия, следует проводить терапию, снижающую уровень мочевой кислоты; для оценки почечной недостаточности более важен Ccr, чем креатинин крови; поскольку нет информации о безопасности фебуксостата у пациентов с ЦП 4 степени или выше, в качестве препарата первой линии можно использовать пропофол; для Ccr <50 мл/мин, один только пропофол не рекомендуется в качестве препарата первой линии. Комментарий: Почечная недостаточность, с одной стороны, может быть осложнением длительной подагры, а с другой - вторичная подагра может возникнуть в результате почечной недостаточности, вызванной различными заболеваниями почек или системными нарушениями. Лечение мочевой кислоты у пациентов с почечной недостаточностью всегда было сложным вопросом. "Важно, что в Руководстве содержатся советы по применению лекарств у пациентов с почечной недостаточностью. Мониторинг мочевой кислоты в крови Контроль уровня мочевой кислоты в крови необходим для лечения подагры. Его измеряют каждые 2-5 недель во время корректировки препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты. После достижения нормы (мочевая кислота в крови <6 мг/дл) ее также следует измерять каждые 6 месяцев. Измерение мочевой кислоты является основанием для корректировки дозы лекарства, а также полезно для определения соблюдения пациентом режима лечения. Комментарий: Важность мониторинга мочевой кислоты в крови во время лечения пациентов с подагрой общепризнана. Однако временной интервал для мониторинга четко не определен. "В руководстве указана периодичность мониторинга мочевой кислоты в крови, в частности, каждые 2-5 недель во время приема препаратов, снижающих мочевую кислоту, что соответствует рекомендуемой корректировке дозы каждые 2-5 недель. Нефармакологические методы лечения Нефармакологическое лечение включает в себя снижение веса у лиц с ожирением, возвращение к нормальному индексу массы тела (ИМТ), насколько это возможно, поощрение здорового питания, соответствующие физические упражнения, отказ от курения и обеспечение достаточного потребления воды. Рекомендации по питанию см. в таблице 1. Таблица 1. Диетические рекомендации для пациентов с подагрой Примечание: Степень B и C относится к уровню доказательности для доказательной медицины Комментарий: Важность нефармакологического лечения подагры хорошо известна. Однако красное вино ранее считалось подходящим и даже предполагалось, что оно полезно для пациентов с подагрой, но в Руководстве все вина включены в категорию "меньше есть (пить)". Молочные продукты, которые ранее не выделялись как "маложирные" или "обезжиренные", упоминаются в Руководстве, предположительно по причине ожирения и других сопутствующих заболеваний. "Руководство не рекомендует соевые продукты или соевое молоко в восточной диете. Лечение острой подагры Лекарства следует принимать в течение 24 часов после начала острого приступа подагры; уже применяемые препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, можно продолжать принимать во время острых приступов; нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды и колхицин являются первой линией лечения острых приступов артрита. Колхицин следует начать принимать в течение 36 часов после приступа подагры. Если используется формула 1,2 мг/таблетка, начните нагрузочную дозу с 1,2 мг и примите 0,6 мг через 1 час. Через 12 часов следует 0,6 мг, qd-bid; для формулы 1 мг/таблетка, начните нагрузочную дозу с 1,0 мг и примите 0,5 мг через 1 час, можно до 0,5 мг, через 12 часов. аккуратно. Рекомендуемая доза глюкокортикоидов составляет 0,5 мг/кг преднизона, прием прекращается на 5-10 дней. В качестве альтернативы следует начать прием 0,5 мг/кг в течение 2-5 дней, затем снизить дозу и прекратить прием в течение 7-10 дней. Что касается выбора НПВС, предпочтительны ингибиторы ЦОГ-2, рекомендуется эторикоксиб, а при использовании целекоксиба следует применять высокие дозы, а соотношение риск/польза неопределенно; в тяжелых и рефрактерных случаях можно использовать комбинацию глюкокортикоидов + колхицин или НПВС + колхицин. Комментарий: Препараты первой линии, рекомендованные в руководстве, уже широко приняты в клинической практике. "Руководство дает дополнительные разъяснения относительно того, как следует назначать колхицин. Многие руководства по подагре (включая китайское руководство 2010 года издания) долгое время рекомендовали начальную дозу в 1,0 мг, затем по 0,5 мг каждые 1-2 часа, в общей сложности не более 6 мг в течение 24 часов. Доза, рекомендуемая в данном руководстве, значительно ниже, что повышает переносимость препарата пациентами и снижает побочные эффекты без снижения эффективности. "Акцент на начале регулярного приема препарата через 12 часов после первых двух доз основан на том, что уровень колхицина в крови значительно снижается через 12 часов после приема, поэтому регулярный прием препарата дважды или трижды в день следует начинать через 12 часов. Что касается выбора НПВС, эторикоксиб был одобрен FDA для лечения острой подагры и поэтому является рекомендуемым специфическим ингибитором ЦОГ-2. Стоит подчеркнуть, что с точки зрения комбинированного дозирования, сочетание глюкокортикоидов и НПВС не рекомендуется, в основном из-за общих желудочно-кишечных побочных эффектов этих двух препаратов, сочетание повышает вероятность пептических язв и кровотечений, и его следует избегать. Препараты для профилактики подагры Пероральный колхицин и низкодозированные НПВС являются первой линией лекарств для профилактики приступов подагры. Колхицин 0,5 мг ежедневно или через день является первым выбором при начале приема препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты, или низкая доза напроксена 250 мг через день в сочетании с ингибитором протонной помпы. Если эти препараты не помогают, можно назначить низкую дозу глюкокортикостероидов, преднизон Q10 мг/день, в течение 6 месяцев для тех, у кого есть признаки активности подагры. Признаки подагры включают: (i) подагрические камни, обнаруженные при физическом обследовании; (ii) недавний острый приступ подагры; (iii) хронический подагрический артрит и/или уровень мочевой кислоты в крови, не соответствующий норме. Или для пациентов, принимающих терапию, снижающую уровень мочевой кислоты, продолжение приема препаратов до истечения 3 месяцев (для пациентов без камней при подагре) или 6 месяцев (для пациентов с камнями при подагре) после достижения нормы мочевой кислоты в крови. Комментарий: Профилактика подагры включает предотвращение повторных приступов после острого эпизода и предотвращение "вторичной подагры", вызванной предыдущим приемом препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты. Хотя у некоторых пациентов с подагрой уровень мочевой кислоты в крови может быть нормальным во время острых приступов или при отдельных лабораторных исследованиях, у них должна быть гиперурикемия в течение болезни - "нет мочевой кислоты - нет подагры! Поэтому большинству пациентов с подагрой показана терапия, снижающая уровень мочевой кислоты. Поэтому профилактика приступов подагры фактически является профилактикой рецидивов подагры во время терапии, снижающей уровень мочевой кислоты. Все эти профилактические препараты использовались клинически в прошлом, но все они значительно неадекватны по продолжительности лечения. Причина включения глюкокортикоидов во вторую линию профилактики обусловлена потенциальными неблагоприятными эффектами, связанными с длительным применением глюкокортикоидов. В данной статье приводится интерпретация и обзор Рекомендаций Американского колледжа ревматологии по лечению подагры 2012 года. Следует отметить, что в развитых странах существуют строгие процедуры и стандарты в процессе разработки руководящих принципов, которые являются более научными и имеют большую справочную ценность, и достойны нашего упоминания при разработке собственных руководящих принципов. В руководстве ACR особо отмечено, что из-за отсутствия информации о рандомизированных контролируемых исследованиях, руководство не дает рекомендаций по лечению простой гиперурикемии, что полностью демонстрирует объективность и строгость процесса разработки руководства. Конечно, из-за различий в этнической принадлежности, экономическом уровне и доступности лекарств, американские рекомендации могут не совсем подходить для китайской ситуации, и их рациональность и научную обоснованность необходимо будет проверить в будущей клинической практике.