Здоровая иммунная система слизистой оболочки позволяет людям, живущим в повседневной среде, вдыхать частицы, находящиеся в воздухе, или употреблять в пищу пищевые белки, не испытывая при этом аномальных реакций. Мукозальная иммунная система — это большая и сложная система внутренней экологической стабильности и иммунного ответа, состоящая из слизистого эпителия или слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT). Еще одним поддерживающим фактором является микробиота (резидентная пробиотическая флора). Из известных иммунных структур слизистой оболочки наиболее клинически значимыми являются иммунные механизмы слизистой оболочки дыхательных путей и слизистой оболочки кишечника. Основными соответствующими тканевыми структурами являются слизистая оболочка кишечника (GAMS) или лимфоидная ткань кишечника (GALT), носоглоточно-ассоциированная лимфоидная ткань (NALT, 30,1% в верхней части носовой полости, 2,9% в пазухах, 2,6% в носовой перегородке, 14,1% в нёбе, 10,4% в задней турбине, 26,4% в средней турбине и 13,5% в нижней турбине), ларингеально-ассоциированная лимфоидная ткань ( LALT) и бронхиально-ассоциированной лимфоидной ткани (BALT). Другие — это молочные, слюнные и слезные железы, половые пути и внутреннее ухо. Любое нарушение структур, включая дисбаланс в микробиоте, приводит к развитию аллергии и симптомов, связанных с аллергией. В этой статье будет кратко описано значение мукозальных иммунных тканей, связанных с дыхательным и кишечным трактами, для развития заболеваний в педиатрической популяции. Основные компоненты и функции иммунной системы слизистой оболочки Распределение иммунных тканей слизистой оболочки не является изолированным, они тесно связаны и функционально значимы. В дыхательных путях защитные механизмы слизистой оболочки зависят от механического клиренса ресничек поверхности слизистой оболочки, а также от инициации и поддержания презентации антигена эпителиальными клетками слизистой оболочки, участвующими в хемотаксисе или активации воспалительных клеток. В альвеолах, лишенных ресничек слизистой оболочки, иммунный ответ зависит от внутриальвеолярных макрофагов. Следует отметить связь между индуцибельным БАЛТ (иБАЛТ), который широко распространен в бронхах, периваскулярном и внутрилегочном интерстиции, и иммуноопосредованным повреждением тканей при некоторых патологических состояниях. Определенная структурная область слизистой оболочки, слизистая оболочка гортани, является местом пересечения области нижних дыхательных путей с преобладанием IgG и области пищеварительного тракта с преобладанием IgA. В отличие от нижних дыхательных путей, уникальная флора, обычно распространенная в этой области, играет важную роль в мукозальном иммунном ответе оси CD1d-NKT клеток. Клиническим примером соответствующего механизма является ларингофарингеальный рефлюкс (ЛФР). В пищеварительном тракте выдающейся тканевой структурой является лимфатический узел Пейера (ЛУП), который выступает в качестве первой линии защиты и иммунной изоляции от поверхности слизистой оболочки для предотвращения нейтрализации антигена кишечным эпителием; особое значение имеют мембраноподобные клетки (М-клетки), которые опосредуют процесс антигенной селективности, когда антигены (например, энтеровирус, полиомиелит и др.) отсутствуют. （ Тканевое различие между БАЛТ и ГАЛТ заключается в том, что в первой отсутствуют М-клетки, но при патологических состояниях с повышенным количеством антигена, БАЛТ и альвеолы могут индуцировать эпителиальную дифференциацию для производства М клетки. Первые годы жизни, особенно первый год жизни, являются важным этапом перехода от младенчества к зрелости адаптивного иммунитета, включая мукозальный иммунитет, и уязвимым этапом для аллергических расстройств у младенцев и детей. Выяснение основных механизмов, благодаря которым лимфоциты подслизистой оболочки дыхательных путей и GALT (BALT, NALT и GALT) по отдельности или вместе являются чувствительными и эффекторными участками мукозальных IgA-ответов, будет способствовать пониманию некоторых заболеваний, таких как пищевая непереносимость, воспалительные заболевания кишечника, хронические воспалительные или аллергические заболевания дыхательных путей, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидные, а также повлияет на разработку новых концепций лечения. Мукозальная иммунная система и аллергенность После захвата антигена слизистой дыхательных путей у здоровых людей, дендритные клетки слизистой дыхательных путей (AMDCs) и другие антигенпрезентирующие клетки (APCs) завершают обработку патогенных и непатогенных агентов посредством Т-клеточного иммунного ответа, оставляя слизистую дыхательных путей в ее первоначальном состоянии стабильности (гомеостаза). Анализы захвата антигена в мышиной модели экспериментальной аллергической болезни дыхательных путей (EAAD) показали, что нарушение этой стабильности приводит к аномальным респираторным аллергическим реакциям. Как и при астме, в основе повреждения доминирует сдвиг субпопуляции хелперных Т-лимфоцитов (Th2), но обработка непатогенных аллергенов опосредуется CD4+ Т-клетками для формирования воспалительного ответа. Восприимчивость к аллергенам зависит от двух важных условий: окружающей среды и генетических факторов. Особая связь существует между комменсальными микроорганизмами в пищеварительном тракте и аллергией. В GALT преобладают регуляторные клетки Th2 из-за антигенной стимуляции бактериями в просвете кишечника, защищающие от формирования воспаления в кишечнике. В ответ на TLR4-зависимую сигнализацию и антигенную стимуляцию неинвазивной комменсальной флорой, GALT формирует сложный лимфоцитарный ответ и Th1-отражающие эффекторные клетки памяти, которые подавляют аллергический ответ на пищевые антигены. Как только этот эффект отсутствует, индукция иммунной толерантности (оральной толерантности) не развивается, и может возникнуть опосредованная клетками Th2 гиперреактивность. Иммунная толерантность полости рта является фундаментальной особенностью иммунофизиологии слизистой оболочки и включает в себя огромное количество иммунологических механизмов. Его целостность неразрывно связана с аллергическими нарушениями, которые имеют гетерогенные проявления и взаимосвязанный клинический спектр заболеваний. Действительно, иммунный ответ, связанный со слизистой оболочкой кишечника, не ограничивается локальной областью и редко вызывает системный иммунный ответ. Педиатры часто слышат типичную жалобу: «У моего ребенка внезапное обострение астмы после употребления определенной пищи». Это характерно для ассоциации желудочно-кишечных и респираторных симптомов. Существуют также диетические и кожные аллергические заболевания. Другим распространенным клиническим проявлением в педиатрии является хронический кашель и ЛОР-проблемы (аллергический ринит, синусит и гиперплазия аденоидов и т.д.) после вирусной инфекции дыхательных путей. Это так называемое аллергическое воспаление верхних и нижних дыхательных путей вытекает из базового понимания системного (респираторного) заболевания и является фундаментальным моментом иммунологии для противоаллергического лечения. Внутренняя связь между местными иммунными эффектами слизистой оболочки и системным иммунным ответом, представленная ассоциацией между иммунными системами слизистой оболочки дыхательных путей и пищеварительного тракта, больше не является просто умозрительной (рис. 1). Как видно на рисунке 1, внутренние дендритные клетки легких (антигенпрезентирующие клетки) захватывают аллергены (вдыхаемую пыльцу). Аллергены стимулируют созревание дендритных клеток (ДК) и способствуют пролиферации аллерген-специфических Т-клеток во вторичных лимфоидных органах. Затем эти аллерген-специфические Т-клетки попадают в легкие и формируют первичный патофизиологический этап ответа на аллерген вместе с антиген-представляющими клетками, нагруженными аллергенами. В нормальных условиях сеть регуляторных Т-клеток (Treg) предотвращает развитие чрезмерного аллергического Т-клеточного ответа дыхательных путей. Вдыхаемая пыльца также может быть проглочена в пищеварительный тракт из-за особенностей анатомии слизистых оболочек синусов и верхних дыхательных путей, которые задерживают мелкие частицы окружающей среды. В здоровом состоянии проглоченные аллергены обрабатываются антигенпрезентирующими клетками желудочно-кишечного тракта, а противовоспалительная среда желудочно-кишечного тракта превращает эти антигенпрезентирующие клетки в регуляторные антигенпрезентирующие клетки (DCr) и способствует пролиферации специфических Treg-клеток, реагирующих на аллергены. Микробная флора играет важную роль в поддержании и формировании этой противовоспалительной среды и нарушении нормального гомеостаза, включая усиление колонизации дрожжей и блокирование усиления реакции Treg на аллергены. В желудочно-кишечном тракте одним из потенциальных компонентов сигнальных молекул, образующихся в результате действия хозяина и микроорганизмов, являются оксилипины (окисленные липиды). В то время как генетика хозяина может модулировать специфические реакции путем изменения присущей ему реакции распознавания, антибиотики и диета могут изменить баланс микробной флоры, чтобы вызвать нарушенную реакцию. Клинические исследования спектра заболеваний слизистых оболочек, связанных с иммунитетом, были сосредоточены на экземе, вызванной пищевой непереносимостью, хронических респираторных заболеваниях и заболеваниях, связанных с дефицитом IgA, а также хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Поэтому модуляция аномальной иммунной толерантности полости рта также является положительным направлением для будущего лечения. Экспериментальные исследования на животных показали, что кишечный уровень антиген-специфических S-IgA антител может влиять на аллергенность пищи у подопытных крыс, а антиген-специфические CD3+ клетки в собирательных лимфатических узлах Пейера способствуют выработке IgA путем высвобождения IL-10 и TGF-β, которые увеличивают количество секретирующих антиген-специфические IgA клеток. Предполагается, что S-IgA играет определенную роль в механизме пищевой толерантности. Микробиота кишечника — важный фактор физиологической регуляции мукозального иммунитета Хорошо известно, что физиологическая регуляция иммунитета в слизистой оболочке кишечника зависит от установления здоровой микробиоты, т.е. от гипотезы о микрофлоре. Хотя сложная природа аллергических заболеваний с сильными гетерогенными проявлениями требует глубокого понимания, известно, что неповрежденный слизистый барьер позволяет хозяину избежать или уменьшить аллергические нарушения, вызванные аллергическими факторами окружающей среды. Поэтому поддержание здоровой флоры является физиологической основой для целенаправленной терапии (Рисунок 2). Лечение ряда заболеваний уже принесло пользу благодаря изменению флоры в патологических состояниях. Противоаллергический потенциал этих пробиотических флор зависит от штамма, штамма-продукта и хозяина, и правильный подбор соответствующих возрасту популяций может дать благоприятные результаты. Например, эмульсии Lactobacillus или Bacillus хорошо помогают при атопической экземе и аллергических реакциях, вызванных молоком, в младенчестве, но не при приступах астмы. Соответствующие моменты: во-первых, возраст хозяина. У детей младшего возраста быстрый индуктивный ответ слизистой оболочки носа на микробные стимулы, не встречающийся у взрослых, может происходить через TLR-зависимый процесс. В экспериментах in vitro было установлено, что слизистая оболочка носа, обработанная бактериальным липополисахаридом и аллергенами, препятствует развитию аллергического воспаления слизистой оболочки носа вследствие преобразования липополисахарида из Th2 в Th1 через местный иммунный ответ и усиления интенсивности экспрессии IL-10 в противовоспалительном ответе. Однако это явление не встречается у взрослых. Как гипотеза пробиотики не доказаны для лечения астмы и могут быть полезны для астматического населения со значительными проблемами ЖКТ. Во-вторых, терапевтические мишени пробиотиков при аллергических заболеваниях еще не изучены до конца. Это зависит в основном от специфичности штамма и типа аллергического заболевания хозяина. В-третьих, потенциал пробиотиков по переносу антигенов связан со степенью гидролиза белка в пище. Умеренно гидролизованные белки не только стимулируют гуморальный иммунитет в кишечнике, но и вызывают иммунную толерантность полости рта, поскольку расщепление антигенов является важным компонентом формирования толерантности слизистой оболочки. Наконец, специфичность штамма была продемонстрирована в более ранних интервенционных исследованиях. Например, два разных штамма L. rhamnosus играют совершенно разную роль при ротавирусной диарее. Из вышесказанного ясно, что роль штаммов и роль гидролиза поступающего белка нельзя игнорировать, подчеркивая роль иммунобиологии слизистой оболочки при аллергических заболеваниях, и что возрастные факторы играют важную роль во влиянии на развитие аллергических заболеваний в младенчестве и детстве. Антибиотики — микробиота — мукозальный иммунитет — аллергические заболевания В этой цепочке из четырех взаимосвязей связь между антибиотиками и аллергическими заболеваниями когда-то сводили к аллергии на лекарства, игнорируя тем самым большую и сложную известную и неизвестную природу промежуточных звеньев. Хотя на основании распространенной детской экземы, астмы и астмоподобных симптомов нельзя сделать однозначных выводов, некоторые данные уже позволяют предположить, что частота применения антибиотиков в раннем возрасте связана не только с риском последующих детских аллергических заболеваний или состояний (экзема, астма и астмоподобные симптомы), но и с типом антибиотика. тип. Когортное исследование с участием 13 116 детей в возрасте от первого года жизни до 7 лет показало, что назначение антибиотиков детям с нереспираторными инфекциями было связано со значительно более высокой частотой развития астмы, чем в популяции с респираторными инфекциями (ОР 1,86, 95% ДИ 1,02-3,37), особенно в течение 4 курсов (ОР 1,46, 95% ДИ 1,14-1,88), и более заметно у сельских детей. Высокая частота и продолжительность применения цефалоспориновых антибиотиков широкого спектра действия была более распространена среди этих восприимчивых детей. Однако еще предстоит выяснить, снижается ли индекс риска развития аллергических заболеваний после сокращения приема цефалоспориновых антибиотиков широкого спектра действия. Недавний анализ когорты из Канады, включающей 251 817 случаев, родившихся в 1997-2003 годах в неонатальный период и в раннем детстве, сравнил перинатальные факторы с врожденной приспособленностью, факторами окружающей среды и относительными факторами риска между средним отитом, бронхитом, инфекциями верхних дыхательных путей и инфекциями нижних дыхательных путей в поздний постнатальный год в популяции, подвергавшейся воздействию антибиотиков в первый год жизни. （ Результаты анализа распространенности астмы (коэффициент опасности, HR) на первом году жизни (2-9 лет) дали такие же данные (скорректированный HR 1,12, 95% ДИ 1,08-1,16), причем риск воздействия усиливался, когда длительность использования антибиотиков составляла >4 курсов (скорректированный HR: 1,30, 95% ДИ 1,20-1,41); при сравнении типов антибиотиков риск воздействия макролидных антибиотиков был особенно заметен (скорректированный HR: 1,30, 95% ДИ 1,20-1,41). Риск был особенно заметен при сравнении типов антибиотиков (скорректированный HR: 1,11, 95% ДИ 1,06-1,17). Для восстановления структурных повреждений слизистой оболочки кишечника и возвращения функций к норме требуется 12 недель, что является довольно долгим сроком. У младенцев и детей младшего возраста (в раннем возрасте) в этот период не только могут возникать симптомы аллергических расстройств (экзема, гипергидроз, длительные симптомы, напоминающие ката и т.д.), но и антибиотики приводят к нарушению кишечной микробиоты (кишечной флоры), что в свою очередь влияет на эффективность иммунофизиологии слизистой оболочки, особенно в отношении иммунной толерантности полости рта. Легко понять, что частота применения антибиотиков на ранних стадиях младенчества, как правило, связана с увеличением аллергических расстройств впоследствии: результат структурных нарушений и функциональных дефицитов в оральной иммунной толерантности является важным фактором. Заключение В 1942 году 33-летняя женщина в Нью-Хейвене (Нью-Хейвен) была тяжело больна стрептококковым сепсисом …… Однако она дожила до 99 лет, спасенная пенициллином. 66 лет спустя 70-летний мужчина в Сан-Франциско (Сан-Франциско), зараженный фекальной инфекцией, устойчивой к ванкомицину. 70-летний мужчина из Сан-Франциско умер от ванкомицин-резистентного Enterococcus faecalis, несмотря на все усилия врачей. Широкое применение антибиотиков широкого спектра действия заставило человечество столкнуться со сверхзадачей — бешенством устойчивости бактерий. Относительное снижение инфекционных заболеваний сопровождалось относительным ростом заболеваемости аллергическими заболеваниями. Все клинические педиатры обязаны подчеркивать и тщательно изучать роль иммунной системы слизистой оболочки в развитии аллергических заболеваний и уменьшать неблагоприятные факторы, влияющие на нее, включая разумное использование антибиотиков.