Гиперлипидемия является распространенным осложнением после трансплантации солидных органов и важной причиной смерти пациентов из-за предрасполагающих сердечно-сосудистых заболеваний. Частота гиперлипидемии после трансплантации сердца может достигать 93%, 66% при трансплантации печени, 60% при трансплантации почек и 52% при трансплантации легких. Активное вмешательство для контроля дислипидемии важно для снижения частоты сердечно-сосудистых событий и улучшения качества жизни и продолжительности выживания пациентов. 1. Этиология Посттрансплантационная гиперлипидемия является результатом комбинации факторов, среди которых применение иммуносупрессивных препаратов является наиболее важным причинным фактором. Циклоспорин, глюкокортикоиды и сиролимус повышают уровень холестерина и триглицеридов. Микофенолат, азатиоприн и такролимус оказывают относительно незначительное влияние на липиды крови. Длительное применение глюкокортикоидов значительно повышает уровень холестерина и триглицеридов. Гормоны усиливают резистентность к инсулину и увеличивают секрецию печенью липопротеинов очень низкой плотности. Циклоспорин ингибирует деградацию холестерина путем вмешательства в синтез желчных кислот и ингибирует поглощение ЛПНП путем пониженной регуляции рецепторов ЛПНП гепатоцитов. Циклоспорин также стимулирует синтез холестерина, снижает активность липопротеиназ и уменьшает клиренс липопротеинов очень низкой плотности и целиакии. Циклоспорин также может вызывать гиперхолестеринемию, нарушая секрецию фосфолипидов в желчи. Сиролимус также повышает уровень холестерина и триглицеридов, но механизм его действия неясен. 2. Диагностика Не существует единых международных или национальных диагностических критериев гиперлипидемии. Ранее считалось, что концентрация общего холестерина в плазме >5,17 ммоль/л (200 мг/дл) может быть диагностирована как гиперхолестеринемия, а концентрация триглицеридов в плазме >2,3 ммоль/л (200 мг/дл) — как гипертриглицеридемия. Согласно современным рекомендациям, лекарственную терапию следует начинать при концентрации ЛПНП-С >130 мг/дл, при этом целевым уровнем лечения является концентрация ЛПНП-С <100 мг/дл; для пациентов с гипертриглицеридемией лечение следует начинать при уровне триглицеридов >500 мг/дл. Если риск сердечно-сосудистых заболеваний в будущем высок, лечение следует начинать раньше, а цели лечения должны быть более строгими. Риски гиперлипидемии Гиперлипидемия оказывает пагубное влияние на выживаемость как пациента, так и трансплантата. Повышенный уровень липидов, особенно холестерина ЛПНП, значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых событий. Кроме того, усиление атеросклероза у пациентов с гиперлипидемией приводит к снижению перфузии органов и ухудшению их функции. Гиперлипидемия также может быть вовлечена в хроническое отторжение трансплантатов. Исследования показали, что гиперхолестеринемия ускоряет развитие пролиферативных сосудистых поражений, сходных с хроническим отторжением, и что ЛПНП способны повышать экспрессию антигенов HLA-II класса, которые оказывают прямое токсическое действие на эндотелиальные клетки и побуждают макрофаги образовывать пенистые клетки для ускорения атеросклероза. 4. Лечение Учитывая риск гиперлипидемии, провоцирующей атеросклероз и сердечно-сосудистые события, пациенты, перенесшие трансплантацию органов, должны регулярно контролировать уровень липидов и лечить гиперлипидемию с помощью модификации питания, физических упражнений, контроля ожирения и диабета, липидоснижающих препаратов, а также снижения или прекращения приема глюкокортикоидов в зависимости от ситуации. (1) Изменение образа жизни Пациенты, перенесшие трансплантацию, должны ограничить потребление насыщенных жиров и холестерина, регулярно заниматься спортом, бросить курить, контролировать гипертонию и сахарный диабет. Следует тщательно оценивать соотношение пользы и риска при применении препаратов, которые могут влиять на липиды, таких как оральные контрацептивы, антидепрессанты, средства против акне, бета-блокаторы, тиазидные диуретики и противоинфекционные препараты. (2) Корректировка иммуносупрессивных режимов Поскольку иммуносупрессивные препараты играют важную роль в развитии гиперлипидемии после трансплантации, агрессивная корректировка иммуносупрессивных режимов может сыграть важную роль в борьбе с гиперлипидемией. Глюкокортикоиды являются важным компонентом многих иммуносупрессивных схем, и в последние годы раннее прекращение приема гормонов и полное отсутствие гормональных схем получили широкое клиническое применение, причем в подавляющем большинстве исследований были получены результаты профилактики отторжения, сходные с теми, которые были достигнуты при использовании гормональных схем, а гиперлипидемия значительно уменьшилась благодаря включению гормональных схем. Поэтому активное использование безгормональных схем или раннее прекращение гормональных схем является хорошим вариантом профилактики и лечения гиперлипидемии у пациентов, где это возможно. Ингибиторы кальмодулина, особенно циклоспорин, в настоящее время являются основой большинства иммуносупрессивных схем. С широким применением таких препаратов, как сиролимус и микофенолат, пациенты с тяжелой гиперлипидемией в сочетании с факторами риска сердечно-сосудистых событий могут рассмотреть возможность перехода на схему, не связанную с ингибиторами кальмодулина, для контроля гиперлипидемии, однако необходимо критически оценить риск отторжения и соотношение риск-польза терапии, снижающей уровень липидов. (3) Терапия, снижающая уровень холестерина ЛПНП Холестерин ЛПНП является основной целью терапии, снижающей уровень липидов. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями периферических сосудов, цереброваскулярными заболеваниями и сахарным диабетом холестерин ЛПНП в сыворотке крови выше 130 мг/дл должен быть начат с целевым уровнем менее 100 мг/дл. Статины, ингибиторы абсорбции холестерина, смолы, связывающие желчные кислоты, и ниацин эффективны для снижения уровня холестерина ЛПНП. Статины рекомендуются в качестве препаратов первой линии для лечения гиперлипидемии у пациентов с трансплантацией. Они снижают синтез холестерина, вызывают увеличение клеточной экспрессии рецепторов ЛПНП и ускоряют клиренс холестерина ЛПНП. Печеночная недостаточность и поражение мышц являются распространенными побочными эффектами этих препаратов. Перед началом приема препарата следует провести анализ креатинкиназы и аминотрансфераз и повторный анализ после приема препарата или через 4-6 недель после корректировки дозы. Повышение трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы должно привести к снижению дозы или прекращению приема статина; прием креатинкиназы также следует прекратить, если она превышает верхнюю границу нормы в 10 раз. Эзетимиб является единственным доступным в настоящее время ингибитором абсорбции холестерина. Сам по себе эзетимиб может снизить уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови примерно на 18%, а при использовании статинов — еще на 25%. Эзетимиб обычно используется у пациентов, которые не переносят статины, и у пациентов, у которых только статины не дали хороших результатов по снижению уровня липидов. Серьезных побочных эффектов у эзетимиба не выявлено, а данные подтверждают его эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых событий. Дисперсия каулай энантата, каулай тепокс и каулай вирен широко используются в клинической практике в качестве смол, связывающих желчные кислоты. Преимущество этих препаратов в том, что они не всасываются, но в настоящее время их постепенно прекращают использовать у реципиентов при пересадке органов из-за больших доз, которые они требуют. Кроме того, эти препараты повышают уровень триглицеридов за счет увеличения синтеза липопротеинов очень низкой плотности в печени, поэтому связывающие желчные кислоты смолы противопоказаны пациентам с уровнем триглицеридов более 400 мг/дл. Ниацин способен снизить уровень холестерина ЛПНП на 15-25%, снизить уровень триглицеридов на 20-50% и повысить уровень холестерина ЛПВП на 20-30% в дозах более 1000 мг/день. Ниацин очень недорог, но его клиническое применение не распространено из-за побочных эффектов, таких как гиперемия кожи, зуд и аномальные ощущения. Ниацин может использоваться для пациентов, которые не переносят статины. (4) Триглицеридоснижающая терапия Гипертриглицеридемия также часто встречается у пациентов после трансплантации, особенно у пациентов с комбинированным диабетом, значительным увеличением веса и ожирением. У большинства пациентов уровень триглицеридов можно эффективно снизить с помощью изменения образа жизни и контроля гликемии, но пациентам со значительно повышенным уровнем триглицеридов необходимо медикаментозное лечение. Хотя ниацин эффективно снижает уровень триглицеридов, фибраты и омега-3 жирные кислоты в настоящее время являются предпочтительным методом лечения из-за побочных эффектов. Бетаблокаторы могут снизить уровень триглицеридов на 20-50% и повысить уровень холестерина ЛПВП на 10-30%, и хорошо переносятся большинством пациентов. Гемфиброзил и фенофибрат являются широко используемыми бетаблокаторами. Гемфиброзил снижает количество сердечно-сосудистых событий, повышая уровень холестерина ЛПВП и снижая уровень триглицеридов без изменения уровня холестерина ЛПНП. Бетаблокаторы также могут вызывать повреждение мышц, особенно в сочетании со статинами. Кроме того, фенофибрат может вызвать повышение креатинина, поэтому фибраты рекомендуются только при уровне триглицеридов более 500 мг/дл, при этом предпочтение отдается гемфиброзилу. Омега-3 жирные кислоты могут снижать уровень триглицеридов и могут быть использованы в качестве средства лечения гипертриглицеридемии у пациентов с уровнем триглицеридов более 500 мг/дл. Однако применение омега-3 жирных кислот ограничено побочными эффектами, такими как тошнота, метеоризм и диарея. Для получения значительного эффекта снижения уровня триглицеридов необходимо принимать высокие дозы рыбьего жира. У пациентов с сильно повышенным уровнем триглицеридов (>1000 мг/дл), которые подвержены риску панкреатита, кратковременное увеличение потребления рыбьего жира может помочь быстро снизить уровень триглицеридов.