Антипсихотики и внезапная смерть

Антипсихотики и внезапная смерть
                     
  Документально подтверждено, что уровень смертности у больных шизофренией примерно в два раза выше, чем в нормальной популяции, и что частота внезапной смерти значительно выше, чем в нормальной популяции, из-за сердечно-сосудистых заболеваний (Rusohena: в 4,9 раза выше, чем в нормальной популяции). Причины внезапной смерти у этих пациентов могут быть связаны с асфиксией, сердечно-сосудистыми нарушениями, судорогами, легочным тромбозом, аллергией и метаболическими нарушениями и часто возникают у молодых пациентов с шизофренией, имеющих хорошее здоровье. Большинство ученых считают, что это может быть связано с приемом антипсихотических препаратов, но не совсем ясно, какой именно аспект лекарства ответственен за внезапную смерть.  Ван Бяо, отделение психиатрии, Шанхайский центр психического здоровья
  Мо дофамин в Израиле i. Ilan et al. (2000) наблюдали 5479 пациентов, принимавших антипсихотические препараты в течение 6 лет и 8 месяцев после их приема, и обнаружили, что частота внезапной смерти была в 3,8 раза выше у пациентов, принимавших клозапин (561, или 10,24%), чем у других антипсихотиков. Внезапная смерть у пациентов, принимавших клозапин, наступала в основном у молодых пациентов, в среднем на 10,75 лет моложе, чем возраст, в котором внезапная смерть была вызвана другими препаратами, и большинство этих пациентов находились в значительно лучшем физическом состоянии, чем те, кто лечился не клозапином. Walker (1997) в США обнаружил 859 (12,8%) смертей при анализе 67 072 пациентов, принимавших клозапин, и хотя смертность от клозапина была ниже, чем от других препаратов в его отчете, смертность от легочного тромбоза и респираторных причин была примерно в три раза выше при приеме клозапина, чем при приеме других препаратов. (1994) также предполагают, что причина смерти может быть связана с легочным тромбозом. Кроме того, при анализе 12 работ, посвященных внезапной смерти при применении клозапина отдельно и в комбинации с 1989 года, был сделан вывод, что в комбинации у пациентов чаще наблюдались делирий, изменения на ЭЭГ и повышенное слюноотделение. Наличие вышеперечисленных состояний часто влияет на своевременную диагностику
   Быстрое увеличение дозы (было предложено, что доза клозапина не должна превышать 125 мг/день в течение первых 2-3 недель лечения). Дополнительное внутривенное введение таких препаратов, как лор и хлорпромазин, может привести к развитию внезапной смерти.
   Wayne A. Ray , Cecilia P. Chung (2009) и др. в большом контролируемом исследовании наблюдали у 44 218 и 46 089 пациентов, принимавших классические и неклассические антипсихотики, соответственно, по сравнению с 186 600 обычными людьми, что внезапная смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний наступала значительно чаще, чем в обычной группе.
Факторы окружающей среды.
  Yosbl и др. сообщили, что в районах с высоким содержанием озона озон усиливает антихолинергическое действие клозапина, а также увеличивает частоту возникновения эозинофилии, что приводит к внезапной смерти из-за миокардита, но это было сделано только в районах с высоким содержанием озона, таких как Австралия, а контролируемых исследований в районах с низким содержанием озона нет. Поэтому необходимо дальнейшее подтверждение этого утверждения.
Ферментативные факторы.
  Килиан и др. выделили особую группу людей с дефицитом ферментов CPY4501A2 и CPY4501A3, которые, как считается, влияют на метаболизм клозапина, и в результате этого нарушенного метаболизма они очень восприимчивы к токсичности клозапина, которая может привести к внезапной смерти. Кроме того, при сочетании флувоксамина с SSIR следует также обратить внимание на изменение уровня клозапина в крови.
Токсическое воздействие на сердечную мышцу.
Прямые токсические эффекты антипсихотиков: прямое ингибирование М2-рецепторов может оказывать токсическое действие на миокард, также сообщалось о воспалительных реакциях в клетках миокарда при применении высоких доз антипсихотиков. Клинически могут наблюдаться изменения Т-волны, удлинение QT, ускоренный ритм, аритмии и, в тяжелых случаях, злокачественные аритмии, приводящие к внезапной смерти.
Асфиксия: традиционные антипсихотики из-за их воздействия на экстравертебральную систему.
Тромбоз легочной артерии.
  Vandenbroucke et al. (1998) на основании 14 000 отчетов о вскрытиях, полученных из Медицинского центра Лейденского университета в 1970-1994 годах, установили, что 10 из 27 смертей от тромбоза легочной артерии были связаны с применением антипсихотических препаратов. Walker (1997) установил, что 19 из 85 399 пациентов, принимавших клозапин, были связаны с применением антипсихотических препаратов. Тромбоз легочной артерии возникал в 5,2 раза чаще, чем при использовании других препаратов. У пациентов с внезапной смертью от тромбоза легочной артерии, вызванного клозапином, отчеты о вскрытии часто указывают на то, что легочный тромбоз происходит в ветвях легочных артерий, и это явление также обнаруживается при КТ у реанимированных пациентов. Hagg et al. (2000) предполагают, что механизм легочного тромбоза может быть связан с тремя условиями: 1) влияние антипсихотических препаратов на тромбоциты, вызывая их свертывание; 2) увеличение антикардиолипидных антител; и 3) седативный эффект антипсихотических препаратов, который часто вызывает застой венозного кровотока или у пациентов с венозной недостаточностью. Кроме того, Hindersin et al. (1988) предположили, что повышенное выделение адреналина в острой фазе психических расстройств может влиять на систему коагуляции.2 Kilin et al. обнаружили, что у семи из 23 пациентов с тромбозом легочной артерии может быть связан миокардит или кардиомиопатия, а в целом у пациентов с тромбозом легочной артерии может наблюдаться лихорадка, повышение давления в шее, сильная боль в груди, значительная одышка и увеличение частоты сердечных сокращений. ЭКГ и эхокардиограммы обычно ничем не примечательны, поэтому особое внимание следует уделять пациентам с вальвулярными заболеваниями, нерегулярным сердечным ритмом и историей операций на нижних конечностях.
Также было высказано предположение, что пациенты с шизофренией, хронически прикованные к постели, плохо питающиеся, страдающие ожирением, недостаточной физической активностью и имеющие в анамнезе внутривенное применение других психотропных препаратов, часто более восприимчивы к образованию тромбоэмболии. Кроме того, поскольку большинство таких пациентов поступают в состоянии стресса или ригидности, неправильное применение ЭСТ, сопровождающееся сильными мышечными сокращениями в конечностях, часто может привести к смещению глубоких периферических тромбов и тромбозу легочной артерии, что приводит к внезапной смерти.
Антипсихотики и антидепрессанты часто вызывают постуральную гипотензию, тахикардию, брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, инверсию Т-волны, удлинение интервала Q-Tc и даже торсионную желудочковую тахикардию, которая является одной из основных причин внезапной смерти.
Антипсихотики с повышенным риском удлинения QTc — это метиодиазин, хлорпромазин, трифлуоперазин, галоперидол, сертиндол, клозарил и другие. Неклассические антипсихотики реже вызывают удлинение интервала QTc, но некоторые исследования показали, что зипрасидон, рисперидон, оланзапин и галоперидол чаще вызывают удлинение интервала QTc, поэтому их клиническое применение вызвало широкую озабоченность.
Было показано, что антидепрессанты амитриптилин, доксепин, дезипрамин, прометазин и хлорпромазин связаны с удлинением интервала QT. К антидепрессантам, склонным к аритмии, относятся трициклические препараты (ТЦА) — амитриптилин, прометазин, хлорпромазин, доксепин, тримипрамин, нортриптилин и тетрациклический мапротилин. Мапротилин обладает меньшим антихолинергическим действием, но его трудно лечить в случае возникновения torsades de pointes (TdP) из-за длительного периода полувыведения (48 ч).
Torsades de pointes (TdP) — это особый тип полиморфной тахиаритмии, имеющий две клинические категории: torsades de pointes с удлиненным интервалом Q-T, некоторые из которых являются атипичными, и torsades de pointes без удлиненного интервала Q-T. Большинство ученых называют первое заболевание «верхушечной желудочковой тахикардией» или «удлиненным интервалом Q-T с полиморфной желудочковой тахикардией», а второе — «полиморфной желудочковой тахикардией» из-за различий в патогенезе и лечении. Последний вариант называется «полиморфная желудочковая тахикардия». Основными клиническими проявлениями желудочковой тахикардии являются повторяющиеся обмороки и судороги.
I. Этиология и патогенез
Желудочковую тахикардию с удлиненным интервалом QT часто называют синдромом удлиненного QT (LQTS). В зависимости от причины, способа возникновения и лечения различают два типа желудочковой тахикардии: врожденную (адреналин-зависимую) и приобретенную (интермиттирующую). Врожденный синдром интервала Q-T с верхушечной желудочковой тахикардией в основном адреналинзависимый и не описывается в данном разделе, поскольку не связан с психотропными препаратами.
Приобретенное удлинение интервала Q-T с желудочковой тахикардией «tip-twist» Этот тип встречается чаще и в основном зависит от длительности интервала: причины включают: медленный сердечный ритм из-за органических заболеваний сердца, таких как ишемическая болезнь миокарда, застойная сердечная недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия, миокардит и синдром Кавасаки; брадикардия, атриовентрикулярная и синусовая блокада проводимости; электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, чаще всего гипокальциемия, гипомагниемия; факторы, связанные с лекарствами, такие как множественные лекарственное взаимодействие, ингибирование и индукция ферментов цитохрома Р450, комбинация препаратов; поражение печени, увеличение возраста и восприимчивость у женщин; лекарственное воздействие, например, антиаритмики, трициклические антидепрессанты, антипсихотики (например, клозапин, хлорпромазин, метиодиазин и сульпирид), неседативные антигистаминные препараты, макролидные антибиотики, противогрибковые препараты, противомалярийные препараты.
Интервал QT состоит из процесса деполяризации желудочков (Q-волна) и реполяризации (T-волна). Физиологическое увеличение частоты сердечных сокращений во время интервала QT укорачивает длину QT, поэтому она выражается QTc после поправки на факторы частоты сердечных сокращений. Длина QTc обычно составляет около 400 мс, нормальным считается значение менее 440 мс. Чем длиннее интервал, тем выше вероятность возникновения TdP, часто в качестве отсекающего значения используют 500 мс. Лекарственные препараты, такие как антиаритмики, трициклические антидепрессанты, некоторые антипсихотики, неседативные антигистаминные препараты, макролидные антибиотики, противогрибковые препараты и противомалярийные средства, могут вызывать удлинение интервала QT и/или лекарственно-индуцированные эпизоды TdP, в основном из-за препаратов, задерживающих реполяризацию желудочков, неравномерной реполяризации миокарда желудочков и различной скорости проводимости, вызывая множественные возвраты. Деполяризация желудочков является результатом быстрого потока ионов натрия, поступающих внутрь избирательно через натриевые каналы. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) блокируют натриевые каналы, замедляя деполяризацию и расширяя волны QRS, что в свою очередь удлиняет QTc. В реполяризации желудочков участвуют кальциевые, натриевые и некоторые калиевые каналы, причем калиевый канал Ikr играет ключевую роль в вызванной лекарствами TdP. Как блокатор Ikr-каналов, метиодиазид вызывает TdP и внезапную смерть, в отличие от ТЦА, которые блокируют натриевые каналы. Это говорит о том, что хотя метиодиазин удлиняет QTc по сравнению с ТЦА, первый часто ассоциируется с эпизодами TdP и внезапной смерти. Исследование предполагает, что удлинение QTc может быть предупреждением о возникновении TdP.
II. Клиническая картина
Торсионная желудочковая тахикардия часто проявляется в виде повторяющихся и коротких приступов, часто вызывающих головокружение и обморок из-за чрезвычайно высокой частоты желудочковых сокращений и резкого снижения сердечного выброса во время приступа. Продолжительность обморока совпадает с продолжительностью тахикардии, и он легче переносится людьми с более медленной частотой желудочков. При отсутствии контроля торсионная желудочковая тахикардия может повторяться и в конечном итоге перейти в фибрилляцию желудочков и смерть.
Пациенты с высоким риском развития этого типа TdP — это пациенты с историей эпизодов TdP, органическими заболеваниями сердца, брадикардией, использованием препаратов, удлиняющих интервал QT, а также гипокалиемией или гипомагниемией.
1. ЭКГ перед эпизодом ТДП Основной ритм может быть нормальным синусовым ритмом, медленными аритмиями, такими как синусовая брадикардия, брадикардия при функциональном ритме, высокая или полная АВ-блокада, фибрилляция предсердий или другие эктопические ритмы. Электрокардиографические особенности этих основных ритмов характеризуются выраженным удлинением интервала QT, причем интервал QT ≥0,6 секунды является показателем высокого риска TdP, а приблизительно 1М5 эпизодам TdP предшествует интервал QT <0,5 секунды; приблизительно у 95% пациентов последний наджелудочковый удар перед эпизодом имеет длинный интервал R-R (длинный цикл), а желудочковый предвестник, вызвавший TdP, приходится на Tu предшествующего наджелудочкового или синусового удара (короткий цикл). Это приводит к специфическому "коротко-длинно-короткому" паттерну желудочковой тахикардии. Электрокардиограмма во время эпизода TdP показывает серию расширенных желудочковых волн с частотой 160-230 ударов в минуту, в среднем около 220 ударов в минуту, и нерегулярный ритм. Извилистая форма волны желудочковой тахикардии может быть видна не во всех отведениях, поэтому для демонстрации этого явления лучше всего использовать одновременную многоотводную трассировку. Каждый эпизод тахикардии длится от нескольких секунд до десятков секунд и проходит самостоятельно, но с большой вероятностью может повториться. Если его не лечить, этот рецидивирующий курс может продолжаться и перейти в фибрилляцию желудочков. III. Диагностика Изменения на ЭКГ: QTc ≥ 480 мс, желудочковая тахикардия с верхушечным поворотом, изменения Т-волны, тангенсы Т-волны в 3 отведениях, замедленный сердечный ритм; клинические проявления: обморок при нагрузке или без нагрузки, четкий семейный анамнез LQT, необъяснимая внезапная кардиогенная смерть у ближайших родственников в возрасте до 30 лет. Диагностика классической TdP не представляет сложности. ЭКГ во время эпизода показывает удлиненный интервал QT, и ЭКГ во время эпизода необходимо отличать от общей желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков: общая желудочковая тахикардия представлена в виде серии широких кластеров волн QRS почти постоянной морфологии, с узнаваемыми сегментами ST и волнами T, и эпизод часто не заканчивается сам по себе; общая желудочковая тахикардия также может быть вызвана преждевременным желудочковым ритмом RonT, но интервал преждевременного желудочкового ритма короче. При фибрилляции желудочков невозможно определить кластеры волн и волны ST и T, а сохранение эпизода может привести к смерти. Риск фармакогенных аритмий следует учитывать при увеличении интервала QTc на 30-60 мс у лиц, принимающих психотропные препараты. Интервалы менее 450 мс являются нормальными, 450-470 мс - критическими, а превышение 470 мс является удлиненным интервалом QTc и должно восприниматься серьезно. У психиатрических пациентов пароксизмальные обмороки, судороги и соответствующие изменения на ЭКГ во время лечения следует рассматривать как возможные эпизоды TdP. IV. Лечение Лечение интермиттирующего зависимого ТДП 1. устраните причину или пусковой механизм, отмените препараты, вызывающие удлинение интервала QT, скорректируйте электролитные нарушения и вылечите значительную брадикардию. Фармакогенное удлинение QT и TdP следует лечить путем немедленного прекращения приема антидепрессантов или антипсихотиков, а также других препаратов, которые могут вызвать удлинение QTc. 2. увеличить базальную частоту сердечных сокращений с помощью предсердного или желудочкового кардиостимулятора (≥110 уд/мин) или с помощью внутривенных инъекций изопротеренола или атропина (100 уд/мин). Кардиостимуляторы: У пациентов с нормальной атриовентрикулярной проводимостью лучше всего использовать предсердную электрокардиостимуляцию, чтобы минимизировать разницу в реполяризации желудочков, укоротить интервал QT и избежать раздражения желудочков из-за канюляции желудочков, также может быть эффективна кратковременная пищеводная электрокардиостимуляция, конечной целью электрокардиостимуляции является увеличение частоты сердечных сокращений, и лечение обычно продолжается до устранения причины. Изопреналин: укорачивает интервал QT и увеличивает базальную частоту сердечных сокращений, уменьшая разницу в реполяризации желудочков. Его можно вводить внутривенно, а доза регулируется для поддержания частоты желудочковых сокращений на уровне 90-110 уд/мин. Доза должна тщательно контролироваться и корректироваться в любое время во время лечения. Ишемия миокарда и гипертония являются относительными противопоказаниями. Атропин оказывает аналогичное действие, но менее эффективен и не должен использоваться постоянно. Внутривенное введение калия и магния Ионы калия тесно связаны с процессом реполяризации, а низкий уровень калия может снизить проницаемость клеточной мембраны для калия и задержать реполяризацию. Можно хлорид калия внутривенно капать, общее количество калийной соли в зависимости от степени дефицита калия. Хотя сульфат магния непосредственно не укорачивает интервал QT и не влияет на частоту сердечных сокращений, он может активировать АТФазу на клеточной мембране для гомогенизации реполяризации, подавления постдеполяризации, изменения периода отсутствия реакции и улучшения метаболизма миокарда. Он эффективен при TdP с гипертонией, сердечной недостаточностью и атриовентрикулярной блокадой и особенно подходит для тех, кому не подходит изопреналин и у кого нет условий для регуляции кардиостимуляции. Добавьте сульфат магния к 40 мл раствора глюкозы путем внутривенного вливания, в дальнейшем его можно поддерживать внутривенно с помощью непрерывной внутривенной капельницы 3-20 мг/мин. Другие антиаритмические препараты запрещены в классах Ia, Ic и III, а хинидин, диизопротеренол, амиодарон, пропафенон, верапамил и другие препараты запрещены в лечении TdP. Можно попробовать использовать класс Ib, например, лидокаин 1-3 мг/кг внутривенно. В случаях постоянных приступов торсионной желудочковой тахикардии лечение должно основываться на принципах остановки сердца, включая компрессию грудной клетки, искусственное дыхание и т.д. У пациентов с тенденцией к фибрилляции желудочков можно использовать электрическую реанимацию, но следует избегать повторных ударов, поскольку сам удар может вызвать потерю калия в миокарде и ухудшить приступ. В случаях тяжелой брадикардии и тяжелой блокады проводимости с рецидивирующими эпизодами и противоречивой медикаментозной терапией необходимо установить постоянный кардиостимулятор. V. Профилактика фармакогенного удлинения QT и TdP   Антидепрессанты и антипсихотики следует применять с осторожностью у людей с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно у лиц со сниженной функцией сердца; они должны быть противопоказаны, особенно у лиц с гипокалиемией и оперативно корректировать гипокалиемию или гипомагниемию; у женщин, пожилых людей и лиц со слабой функцией сердца и аномальной функцией печени и почек, или у пациентов, имеющих родственников с синдромом удлинения интервала QT, новые антидепрессанты SSRIs, SNRIs с более низким риском, или не являющиеся антидепрессантами. При обнаружении удлинения QTc или внезапного необъяснимого обморока рекомендуется прекратить прием препарата и принять соответствующие меры; избегайте сочетания нескольких препаратов, особенно с другими препаратами, удлиняющими QT, или ингибиторами печеночного изофермента цитохрома P450CYP3A4. Профилактика 1. пациентам с сердечными проблемами следует избегать психотропных препаратов, ухудшающих работу сердца, во время психиатрического лечения, а если лечение необходимо, выбирать психотропные препараты с мягкими сердечными побочными эффектами. 2. во время приема лекарств пациенты должны регулярно проверять электрокардиограмму и другие соответствующие показатели, чтобы члены семьи также знали о мерах предосторожности и могли вместе с пациентом наблюдать за любыми отклонениями в работе сердца. 3. пожилым и немощным пациентам следует внимательно следить за реакцией на препарат и при появлении чувства сдавленности в груди или паники незамедлительно сообщить об этом врачу, а также скорректировать дозу или перейти на другие препараты. 4. Пациенты, длительное время принимающие лекарства, не должны легкомысленно относиться к побочным эффектам и должны тщательно и постоянно наблюдаться для выявления ранних признаков и их своевременного лечения. В целом, хотя эффективность антипсихотических препаратов при шизофрении хорошо известна, их серьезные побочные эффекты на пациентов должны серьезно восприниматься врачами, особенно у тех, кто страдает следующими заболеваниями 1. пациенты в плохом физическом состоянии, например, при хроническом недоедании, обезвоживании или после сильной эйфории. 2. серьезные физические заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, панкреатит и гепатобилиарные расстройства. 3. подозрение на органическое заболевание головного мозга 4. сахарный диабет и другие нарушения обмена веществ Ссылки 1, Rene Thomassen, Jan P. Vandenbroucke and Frits R. Rosendall Antipsychotic Medicatoin and Venous thrombosis British Journal of Psychiatry (2001), 179,63-64 2, Модаи, Илан доктор медицины; Хиршман, Шмуэль доктор медицины: Внезапная смерть у пациентов, принимающих клозапин: предварительное расследование Журнал псхофармокологии Том 20(3) Июнь 2000 325-327 3, Gwen L Zornbeerg, Hershel Jick Употребление антипсихотических препаратов и риск впервые возникшего идиопатического венозного тромбоэмблизма: исследование случай-контроль The Lancet. vol. 356 7 октября 2000 г. 4, Haddad PM, Anderson IM. Связанное с антипсихотиками удлинение QTc, torsade de pointes и внезапная смерть. Drugs 2002;62(11):1649-71. 5, Уэйн А. Рэй, доктор философии, Сесилия П. Чунг, доктор медицины, магистр здравоохранения, Кэтрин Т. Мюррей, доктор медицины, Кэти Холл, бакалавр наук, и К. Майкл Стайн, доктор медицины, доктор философии. Антипсихотические препараты и риск внезапной сердечной смерти N Engl J Med 2009; 360:225-235January 15, 2009