[Аннотация] ЦЕЛЬ: Изучить клиникопатологические особенности, выживаемость и прогностические факторы, влияющие на экспрессию молекулярных маркеров НОКЯ при синдроме рака яичников нормального размера (РЯН). МЕТОДЫ: Был проведен ретроспективный анализ 55 пациентов с НОКС, и экспрессия CA125, Ber-EP4 Calretinin и CK7 в раке яичников и НОКС была определена иммуногистохимическим методом SP. Результаты: на долю НОКС пришлось 6,56% случаев рака яичников за тот же период, и в последние годы этот показатель растет. среднее время от постановки первоначального диагноза до операции у пациенток с НОКС составило (127,8±255,6) дней, в то время как соответствующее время у пациенток с раком яичников составило (58,7±57,6) дней. разница между этими двумя показателями была значительной (t=2,01, p<0,05). Точность вагинального УЗИ при НОКС составила 93,5%. Среднее время выживания при химиотерапии ≥3 курсов и остаточных очагах <2 см в диаметре значительно отличалось от химиотерапии <3 курсов и остаточных очагов ≥2 см в диаметре (p<0, 05). Среднее время выживания пациентов после операции не было связано с возрастом, объемом брюшной полости, клинической стадией и патологическим классом. 1-летняя, 3-летняя и 5-летняя выживаемость при НОКС составила: 67, 9%, 29, 1%, 10 и 2%, соответственно. CA125 и Ber-EP4 были выражены при первичной карциноме яичников, чем при ЭПСПК (P<0, 01, P<0, 05), в то время как при раке яичников и первичной карциноме яичников Экспрессия в EPSPC существенно не отличалась. Заключение: Первичная карцинома яичника является основным компонентом НОКЯ. Женщины среднего и пожилого возраста старше 50 лет с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами, с массивным асцитом и без пальпируемого образования при гинекологическом осмотре должны быть расценены как пациентки с НОКЯ и незамедлительно пройти вагинальное цветное УЗИ и другие исследования, а также выполнить кесарево сечение. В литературе имеется мало сообщений о синдроме карциномы яичников нормального размера (NOCS). В нашей больнице было пролечено 55 случаев НОКС с 1992 по 2002 г. Клинико-патологические особенности НОКС обобщены и проанализированы с разных точек зрения, с целью дать возможность клиницистам лучше понять заболевание, улучшить диагностику и лечение, снизить частоту предоперационной ошибочной диагностики и увеличить выживаемость. 1. материалы и методы Клинические данные 55 случаев НОКС были получены из полной истории болезни, хранящейся в истории болезни отделения акушерства и гинекологии четвертой больницы Хэбэйского медицинского университета с января 1992 года по декабрь 2002 года. 839 случаев эпителиальной карциномы яичника были пролечены хирургическим путем за 10 лет, из которых 52 случая соответствовали диагностическим критериям НОКС, описанным Хата и др [2]. 33 образца воска были хорошо сохранены, включая первичную эпителиальную карциному яичника. Было зарегистрировано 19 случаев первичной эпителиальной карциномы яичника, 18 случаев экстраовариальной перитонеальной серозной папиллярной карциномы (EPSPC) и 6 случаев метастатического рака яичников неизвестного органа. Три других случая не соответствовали диагностическим критериям Хата и др. По одному случаю опухоли эндодермального синуса, гранулоса-клеточной опухоли и гранулоса-клеточной опухоли фолликулярной мембраны также были включены в NOCS из-за нормального размера яичника. Из 787 (839-52) случаев распространенной эпителиальной карциномы яичников (далее - карцинома яичников) за тот же период, 14 случаев были случайным образом отобраны в качестве контроля. 1. 2 Методы Был проведен ретроспективный анализ клинико-патологических данных 55 пациентов. 47 из них наблюдались более 1 года, а 8 были потеряны из-за неизвестного адреса или переезда. Патологические срезы просматривались и подвергались двойному контролю, а срезы с противоречивым диагнозом на одном и том же срезе отбрасывались. Экспрессия CA125, кальций-связывающего белка кальретинина (сокращенно кальретинин), кератина CK7 (сокращенно CK7) и эпителиального антигена Ber-EP4 (сокращенно Ber-EP4) была обнаружена в 33 случаях НОКЯ и 14 случаях рака яичников с помощью иммуногистохимии стрептавидин-антибиотин протеин-пероксидазного связывания (метод SP). набор для метода SP и мышиная Античеловеческие моноклональные антитела CA125 и CK7 и кроличье античеловеческое поликлональное антитело Calretinin были приобретены у Beijing Zhongshan Biotechnology Co Ltd, а антитело Ber-EP4 было приобретено у DAKO. Инструкции набора были строго соблюдены. Положительное окрашивание для белка CA125 локализовалось в клеточной мембране и выглядело коричнево-желтым; положительное окрашивание для белков Calretinin, CK7 и Ber-EP4 локализовалось в клеточной плазме и выглядело коричнево-желтым. Те, в которых было менее 5% положительных клеток, классифицировались как отрицательные, а те, в которых было более или равно 5% положительных клеток, классифицировались как положительные. 1. 3 Статистическая обработка Факторы, влияющие на прогноз НОКС, были проанализированы с помощью одностороннего t-теста, логистического многофакторного регрессионного анализа и множественного линейного регрессионного анализа, соответственно, с использованием статистического программного обеспечения SPSS10, 0. Выживаемость рассчитывалась по методу кривой выживания Каплана-Мейера, а для сравнения выживаемости между двумя группами использовался тест Log-rank. Показатели иммуногистохимической положительной экспрессии рассчитывались с помощью метода точной вероятности с использованием четырехкомпонентной таблицы, а также теста X2. Процентный состав заболеваний рассчитывался по следующей формуле. Количество новых случаев заболевания за тот же период Процентный состав заболевания = × 100G Общее количество всех новых случаев за определенный период 2. Результаты 2.1 Клинические характеристики НОКС 2.1.1 Клиническая характеристика Возраст начала заболевания 38-73 года, средний возраст 56 лет, 15 случаев <50 лет (27,3%), 40 случаев ≥50 лет (72,7%) НОКС при раке яичников составил 6,56% (55/839), причем в последние годы наблюдалась тенденция к увеличению: 2,63% в 1992-1997 годах, 9,56% в 1998-2002 годах. Было 53 случая с асцитом (96,4%), 200-6500 мл асцита, 22 случая с <2000 мл (40,0%), 31 случай с ≥2000 мл (56,4%) и 2 случая без асцита (3,6%) (открытые по другим причинам). Согласно классификации FIGO 1986 года: 7 случаев на I-II стадиях и 48 случаев на III-IV стадиях. Частота различных клинических симптомов представлена в таблице 1, в основном это абдоминальная дистензия и пищеварительные симптомы. В NOCS возраст менархе составил (16,1±2,4) лет и (14,5±1,5) лет у пациенток с первичной карциномой яичника и EPSPC, соответственно, и разница между ними была значительной (t=11,85,P<0,01), в то время как разница в частоте асцита между ними не была значительной (P>005).
2,1,2 Дополнительные исследования Предоперационное абдоминальное УЗИ было проведено в 55 случаях и выявило небольшие папиллярные аномалии на поверхности яичников и метастатические образования в тазовой и брюшной полостях в 23 случаях, в основном в области большого сальника, толстой кишки, печени и селезенки, с точностью 41,8%. 46 случаев были также исследованы с помощью вагинального УЗИ и в 43 случаях была обнаружена неровная поверхность яичников или небольшие папиллярные аномалии, с точностью 93,5%. Сочетание абдоминального и вагинального УЗИ повысило точность до 97,8%. раковые клетки были обнаружены в асците в 47 случаях (88,7%). Анализ крови: в 23 случаях (41,8%) тромбоциты были выше 400 х 109/л и до 598 х 109/л.
2,1,3 Частота ошибочного диагноза В 21 случае (38,2%) диагноз был поставлен неправильно до операции, в том числе в 18 случаях в сторонних больницах и в 3 случаях в нашей больнице. Они были ошибочно диагностированы как: туберкулезный перитонит в 14 случаях, цирротический асцит в 6 случаях и воспалительное заболевание тазовых органов в 1 случае.
2,1,4 Время от первоначального диагноза до операции Среднее время от первоначального диагноза до хирургического подтверждения составило (127,8±255,6) дней в 55 случаях НОКС по сравнению с (58,7±57,6) днями у 14 пациенток с распространенным раком яичников, со значительной разницей между ними (t=2,01,
P<0,05).
2,2 Патологические особенности НОКС Согласно оригинальным хирургическим записям, максимальный диаметр обоих яичников не превышал 4 см, с узелковой поверхностью и локально видимыми небольшими сосочками или похожими на цветную капусту избыточными органами. Микроскопическое наблюдение: (1) Первичная карцинома яичника: компоненты карциномы были видны в брюшине и паренхиме яичника, в железистом, папиллярном или полосчатом расположении, с клетками разного размера и очевидной гетерогенностью. (2) EPSPC: опухоль вторглась в поверхностный эпителий яичника без мезенхимальной инфильтрации в 5 случаях; опухоль вторглась в поверхностный эпителий яичника и кортикальную мезенхиму под ним, но размер опухоли был меньше 5 мм×5 мм в 4 случаях; поражения внутри паренхимы яичника были меньше 5 мм×5 мм в 6 случаях.
55 случаев НОКС имели четыре типа тканевого происхождения: первичная опухоль яичника, EPSPC, метастатическая карцинома неизвестного органа и злокачественная мезотелиома в 32 (58,2%), 15 (27,3%), 7 (12,7%) и 1 (1,8%) случаях, соответственно. Первичные опухоли яичника были основным компонентом НОКС, включая 29 случаев первичной карциномы яичника и по одному случаю опухоли эндотелиального синуса, гранулоса-клеточной опухоли и гранулоса-клеточной опухоли фолликулярной мембраны. Градация: 10 случаев были оценены как G1, 34 случая были оценены как G2 - G3 и 11 случаев не были оценены (метастатическая карцинома неизвестного органа, злокачественная мезотелиома, опухоль эндодермального синуса, гранулезноклеточная опухоль и гранулезноклеточная опухоль фолликулярной мембраны).
2.3 Лечение НОКС Все 55 случаев были пролечены хирургически: тотальная гистерэктомия + двусторонняя аднекса + большой сальник + метастазы, из которых остаточные очаги были <2 см в 40 случаях и ≥2 см в 15 случаях. 43 случая были пролечены послеоперационной химиотерапией, 33 - режимом PC, 5 - режимом VPC, 3 - режимом VAC и 2 - режимом TP (P: цисплатин, C: циклофосфамид, V: винкристин, T: В пяти из 55 случаев до операции было проведено от 1 до 3 курсов химиотерапии.
2,4 Прогностические факторы НОКС Среднее время выживания после операции в зависимости от возраста, количества сеансов химиотерапии, размера остаточных очагов, объема брюшной полости, стадирования и градации показаны в таблице 2. (t=3, 51, P<0, 05); среднее время выживания после операции не было связано с возрастом пациента, объемом брюшной полости, стадированием или градацией (t=1, 29, t=0, 74, t=0, 91, t=1, 81, P>0, 05).
По результатам логистического многофакторного регрессионного анализа и множественного линейного регрессионного анализа, количество курсов химиотерапии и диаметр остаточных очагов были основными факторами, влияющими на прогноз НОКС (OR количество химиотерапии=0, 752, OR остаточные очаги=0, 781, P<0, 05, коэффициент регрессии химиотерапии=1, 6319, коэффициент регрессии остаточные очаги=1, 5123, P<0, 05). 2, 5 Показатели выживаемости при НОКС Общая 1-, 3- и 5-летняя выживаемость при НОКС составила: 67, 9%, 29, 1% и 10, 2%, соответственно. Среди НОКС 1-, 3- и 5-летняя выживаемость при ЭПСРК и первичном раке яичников составила: 76, 9%, 20, 4%, 10, 1% и 72, 4%, 19, 9% и 13, 3%, соответственно, без существенного сравнения выживаемости между двумя группами. Не было существенной разницы между двумя группами в плане выживаемости (P>0,05).
2,6 Иммуногистохимический анализ НОКС В НОКС экспрессия CA125 и Ber-EP4 была выше в первичной карциноме яичников, чем их экспрессия в ЭПСЦ, и была значительная разница по методу точной вероятности четырехкамерной таблицы (P<0,01,P<0,05).CA125, CK7, Calretinin, Ber-EP4 в карциноме яичников по сравнению с ЭПСЦ. Не было существенной разницы в экспрессии CA125, CK7, кальретинина и Ber-EP4 в первичной карциноме и раке яичников (x2=1, 11, P>0, 05) см. таблицу 3.
3. Обсуждение
3, 1 Диагностические критерии и клиникопатологические особенности NOCS Определение синдрома рака яичников нормального размера (NOCS) было впервые предложено Feuer et al [3] в 1989 году (в настоящее время это название сбивает с толку в Китае) и характеризуется наличием диффузных раковых очагов в полости малого таза и брюшной полости при двусторонних яичниках нормального размера и/или небольших гранулем на их поверхности. Существует четыре типа происхождения ткани, а именно (1) первичная карцинома яичника. (2) EPSPC. (3) Метастатическая карцинома неизвестного органа. (4) Злокачественная мезотелиома брюшины. В настоящее время большинство ученых используют диагностические критерии Хата и др. для НОКС: (1) Обширные раковые очаги в брюшной полости, обнаруженные при открытом исследовании, с двусторонними яичниками нормального размера с или без избыточных органов на их поверхности. (2) Послеоперационное патологическое исследование яичников на наличие первичной карциномы или метастатической карциномы неизвестного органа. (3) При предоперационной визуализации и хирургическом исследовании других первичных очагов не обнаружено. (4) До операции пациентки не получали химиотерапию или лучевую терапию по поводу заболеваний яичников, а также не подвергались в последнее время хирургическому вмешательству на яичниках.
В этой группе 29 случаев первичной карциномы яичника, 15 случаев EPSPC, 7 случаев метастатической карциномы неизвестного органа и 1 случай перитонеальной злокачественной мезотелиомы соответствовали диагностическим критериям Хата. Кроме того, было три случая, которые не соответствовали вышеуказанным диагностическим критериям: один 46-летний случай с опухолью эндодермального синуса, представленный абдоминальной дистензией, быстрым увеличением окружности живота, выраженным истощением со снижением выделения мочи, рассматривался как НОКС. Один случай гранулезоклеточной опухоли фолликулярной мембраны. В этих трех случаях было два несоответствия с определением и диагностическими критериями: во-первых, рак яичников был не эпителиального происхождения, а представлял собой опухоль зародышевых клеток и гонадальную мезенхимально-клеточную опухоль. Во-вторых, не было обширных метастазов в тазу или брюшной полости, а оба яичника были нормального размера, и никаких первичных очагов не было обнаружено при предоперационной визуализации или хирургическом исследовании. Мы считаем, что такие случаи злокачественной опухоли яичников без тазово-абдоминальных метастазов и с двусторонними яичниками нормального размера также следует классифицировать как НОКС, т.е., возможно, лучше изменить определение первичной карциномы яичника на первичную опухоль яичника. Таким образом, НОКС — это не чистое заболевание, а сочетание нескольких заболеваний.
Процентный состав заболевания НОКС при раке яичников варьирует в разных отчетах, колеблясь от 1,92% до 15%, и 6,56% по нашим данным, с тенденцией к увеличению в последние годы. Частота ошибочной диагностики НОКС в наших данных составила 38,2%, что значительно ниже, чем 50%~100%, о которых сообщалось в литературе [4]. Причиной этого может быть то, что в последние годы в нашей больнице повысилась осведомленность об этом заболевании, и когда пациентки, особенно женщины среднего и пожилого возраста старше 50 лет, поступают с необъяснимым растяжением живота, болями в животе, асцитом и истощением, проводятся своевременные исследования, связанные с раком яичников, такие как обнаружение раковых клеток в асците, определение CA125 в крови, УЗИ, особенно цветное УЗИ влагалища, и когда вероятность НОКС считается высокой, проводится своевременное кесарево сечение, таким образом. Значительно снизилась частота ошибочных диагнозов.
Вагинальное цветное УЗИ имеет высокое разрешение и не нарушается при ожирении, старом мочевом пузыре, задней стенке матки или повторяющихся воздушных рефлексах в полости кишечника, Сочетание цветной энергетической ангиовизуализации (CPA) с гематологическими характеристиками опухолей яичников еще больше повысило надежность вагинального цветного ультразвукового исследования в диагностике НОКС. По нашим данным, показатель точности вагинального цветного УЗИ при НОКС составил 93,5%. Сочетание абдоминального УЗИ с вагинальным цветным УЗИ повысило показатель точности до 97,8%, что аналогично данным литературы [5]. Поэтому цветное вагинальное УЗИ является важным скрининговым инструментом для пациенток с подозрением на НОКС.
Диагностические критерии EPSPC Американской гинекологической онкологической группы (GOG): (1) нормальный размер обоих яичников; (2) экстраовариальные поражения больше, чем те, которые инвазированы на поверхности яичника; (3) микроскопическое исследование показывает одно из следующих: 1) отсутствие поражений в яичнике; 2) опухоль инвазирует эпителий поверхности яичника без интерстициальной инфильтрации; 3) опухоль инвазирует эпителий поверхности яичника и лежащий под ним кортикальный интерстиций, но опухоль (4) Патологический тип и цитологические особенности опухоли должны быть похожи или соответствовать таковым плазмацитоидной кистозной аденокарциномы яичника, независимо от степени патологической дифференцировки. В нашей группе было 15 случаев EPSPC, которые соответствовали вышеуказанным диагностическим критериям. Возраст менархе был раньше, чем при первичной карциноме яичника, а выживаемость и частота асцита в течение трех лет были в основном такими же, как и при первичной карциноме яичника, и эти два заболевания было нелегко отличить друг от друга по симптомам и клиническим проявлениям, а эффективность химиотерапии была такой же, как и при первичной карциноме яичника.
По нашим данным, НОКС лечили так же, как и рак яичников, т.е. хирургическое вмешательство в сочетании с химиотерапией, при плохом прогнозе только при хирургическом вмешательстве. Эффективность только химиотерапии не была показана в наших данных. Поэтому вопрос о выборе оптимального лечения НОКС, о том, превосходит ли только химиотерапия хирургическую химиотерапию, и является ли химиотерапия-хирургия-химиотерапия лучшим методом лечения, требует более глубокого изучения с расширенным объемом выборки.
Лечение метастатического рака яичников с помощью резекции только всей матки + двусторонней аднексии без резекции первичного поражения неэффективно и имеет крайне неблагоприятный прогноз, средняя продолжительность выживания после операции составляет всего 3 месяца. Поэтому при патологически подтвержденном метастатическом раке в неизвестные органы следует выявить первичное поражение и по возможности провести целенаправленное лечение. Метастазы яичников из опухолей пищеварительной системы в основном лечатся комбинированной химиотерапией на основе 5-фторурацила [1].
Данные о выживаемости при НОКС малочисленны. Настоящие данные показывают, что 5-летняя выживаемость при НОКС составляет 10,2%, что ниже 20%, о которых сообщается в литературе [6], и ниже 37% при обычном раке яичников. Это может быть связано с более старшим возрастом начала НОКС, более запущенными случаями, плохой чувствительностью к химиотерапии, высокой частотой предоперационной ошибочной диагностики и длительным временем между первоначальным диагнозом и операцией.
3.2 Молекулярные маркеры NOCS Ber-EP4, как сообщается[7], демонстрируют 95% чувствительность и 91% специфичность при плазмацитарной папиллярной карциноме яичников. В данном исследовании CA125 был одинаково выражен при НОКЯ и раке яичников.Ber-EP4 показал чувствительность 89,5% при первичном раке яичников и 92,9% при раке яичников, и специфичность 83,3% при первичном раке и раке яичников.Takekawa et al[8] показал, что Кератин, EMA, Виментин и PCNA не были дифференциально экспрессированы в NOCS и раке яичников. Как при первичной карциноме яичника, так и при раке яичников наблюдались асцит, обширные имплантационные метастазы в полости таза и брюшной полости и практически одинаковая экспрессия молекулярных маркеров, однако разница в объеме опухоли между ними может быть обусловлена присущими им генетическими изменениями [8]. Результаты исследования показали, что экспрессия CA125 и Ber-EP4 в EPSPC была значительно ниже, чем в первичном раке яичников, т.е. положительные CA125 и Ber-EP4 с большей вероятностью являются первичным раком яичников. Первичная карцинома яичника и EPSPC — два разных типа опухолей, но их гистологические типы, цитологические особенности и поведение опухоли похожи, а их клинические проявления нелегко различить.
CK7 имеет высокое сродство к первичной карциноме яичника, будучи положительным в 100% случаев, тогда как все карциномы яичников, метастазирующие из кишечника, являются отрицательными[9] . Результаты исследования: 19 случаев первичного рака яичников были положительными на CK7, 2 случая метастазов яичников из неизвестных органов были положительными на CK7, а результаты наблюдения за этими двумя пациентами, которые в конечном итоге умерли от рака желудка, были отрицательными на CA125, поэтому существует две возможности для положительных результатов CK7: (1) первичный рак яичников. (2) Метастатическая карцинома яичника желудочного происхождения. В этот момент положительный CA125 будет свидетельствовать о первичном раке яичников, а отрицательный CA125 — о метастатическом раке яичников желудочного происхождения, что дает ценную информацию для выбора целевых химиотерапевтических средств после операции.
Attanoos et al[7] пришли к выводу, что кальретинин является высокоспецифичным и чувствительным маркером злокачественной мезотелиомы. Также не было обнаружено существенной разницы в экспрессии калретинина между первичной карциномой яичников и ЭПСЦ, что говорит о том, что он не является специфическим маркером ЭПСЦ и не отличает первичную карциному яичников от ЭПСЦ.