Кардиотоксичность
Доктор Сиу из онкологического центра Royal Margaret представляет обзор кардиотоксичности молекулярно-направленных препаратов, включая левостороннюю сердечную недостаточность, гипертонию и удлинение интервала QT (QTc). Механизмы лекарственной недостаточности левого сердца различны, например, цитотоксические антрациклины вызывают повреждение I типа, а молекулярно-направленные препараты, такие как трастузумаб, вызывают повреждение II типа.
Ингибиторы ангиогенеза и ингибиторы MEK вызывают гипертонию, а ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) вызывают гипертонию дозозависимым образом, и для лечения повышенного артериального давления следует использовать ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы кальциевых каналов, по возможности поддерживая дозу ингибитора VEGF.
Удлинение интервала QTc является побочным эффектом ингибиторов деацетилазы гистонов, ингибиторов ABL, ингибиторов MET и многоцелевых ингибиторов тирозинкиназы. Предрасполагающие факторы включают генетические факторы, такие как врожденный синдром удлиненного интервала QT, или приобретенные причины, а именно.
1, сердце: снижение функции выброса левого желудочка, гипертрофия левого желудочка, ишемия сердца, блокада атриовентрикулярного узла, пролапс митрального клапана, недостаточность синусового узла.
2, обмен веществ: электролитные нарушения, такие как низкий уровень калия, низкий уровень магния, низкий уровень кальция, недоедание, гипотиреоз.
3, лекарственная индукция: антиаритмические препараты, такие как хинидин, метилсульфаметазин, амиодарон, психиатрические препараты, такие как амитриптилин, венлафаксин, антибиотики, такие как азитромицин, моксифлоксацин, антигистаминные препараты, такие как ацепромазол, терфеназол, другие препараты, такие как домперидон и кардиофлоксацин.
Новые препараты, направленные на HER2
Доктор Сиу кратко описал кардиотоксичность новых препаратов, направленных на HER2. Лапатиниб снижал фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) меньше, чем трастузумаб; комбинация патуксимаба и трастузумаба не увеличивала кардиотоксичность; TDM1 снижал ФВЛЖ меньше, чем трастузумаб.
Ингибиторы ангиогенеза
Ингибиторы ангиогенеза также могут снижать LVEF, что приводит к развитию ИБС и гипертонии, а также редкому риску развития синдрома обратимой задней энцефалопатии и тромботической микроангиопатии. Мультитаргетные ингибиторы тирозинкиназы удлиняют QTc, а также могут вызывать диарею с вторичными электролитными нарушениями и артериальными тромботическими событиями.
Ингибиторы ABL
Препараты включают иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, босутиниб и понатиниб. Иматиниб и нилотиниб могут снижать LVEF, что приводит к развитию CHF; иматиниб >600 мг/день может вызывать отеки без снижения LVEF и удлинение QTc у 4% пациентов.
Эти побочные эффекты чаще встречаются при приеме нилотиниба и могут быть улучшены при приеме препарата натощак. Удлинение QTc происходит реже при использовании дазатиниба, чем при использовании босутиниба и понатиниба. FDA США отменило одобрение понатиниба из-за тяжелого атеросклероза.
Другие препараты
Траметиниб (ингибитор MEK) вызывает снижение LVEF и CHF, периферические отеки и гипертонию. Кризотиниб (ингибитор ALK/MET) вызывает удлинение QTc и периферические отеки; ингибиторы деацетилирования гистонов (HDAC), такие как вориноди и ромидепсин, вызывают удлинение QTc; талидомид вызывает брадикардию.
Узловые ингибиторы
Ингибиторы иммунных узлов являются многообещающей иммунотерапией рака. Сиу сказал, что кардиотоксичность у ингибиторов иммунных узлов встречается редко: среди одобренных FDA таких препаратов эприлимус имеет низкую кардиотоксичность, а при применении пембролизумаба в рекомендуемой дозе в соответствии с инструкцией риск кардиотоксичности отсутствует.
Рекомендации ESMO
ESMO опубликовала рекомендации по управлению кардиологическим риском при лечении рака, а таргетная терапия, как правило, менее кардиотоксична, хотя у некоторых из них могут быть серьезные сопутствующие заболевания. Рекомендуется базовая оценка факторов сердечно-сосудистого риска, сопутствующих заболеваний и LVEF. Кардиотоксичность отмечается при более высоких дозах, например, стандартная ЭКГ с 12 отведениями при использовании адриамицина >500 мг/м2 или липосомального адриамицина >900 мг/м2.
Резюме
Доктор Сиу отметил, что сердечно-сосудистая токсичность, такая как недостаточность ЛЖ, удлинение интервала QTc и гипертензия, может наблюдаться при различных целевых методах лечения и обычно поддается лечению и обратима. Предупреждение риска, выявление, информирование и лечение должны быть частью плана применения этих препаратов.
Легочная токсичность
Д-р Мейер рассказал о легочной токсичности таргетной терапии, включая острую и подострую пневмонию, альвеолярное кровоизлияние, кровохарканье, плевральный экссудат, легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) и легочную эмболию. Он выделил острую и подострую пневмонию и ПАГ.
Трудно определить, вызваны ли патологические изменения в легких осложнениями лекарств, инфекционным заболеванием или самим раком. Проявления инфекции, левосторонней сердечной недостаточности и раковой инвазии можно исключить с помощью КТ грудной клетки, бронхоскопии и биопсии бронхов, микробиологического исследования и бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Лекарственная токсичность затем подтверждается клиническими и визуализационными изменениями, иногда БАЛ или биопсией легких.
Об острой или подострой пневмонии сообщалось при применении нескольких таргетных методов лечения. В целом, к ним относятся следующие.
1. гефитиниб, заболеваемость 1%, летальность 30%. Факторы риска включают пожилой возраст, низкий балл PS, курение, короткое время до диагностики рака, уменьшение нормального объема легких при КТ, предшествующее интерстициальное заболевание легких в анамнезе и сопутствующее заболевание сердца.
2. Эрлотиниб, заболеваемость 0,6%, летальность 30%.
3, ингибитор mTOR: 11% случаев, 3% пневмонии 3-4 класса, обычно бессимптомные, низкая летальность.
Проявления острой или подострой пневмонии включают кашель, одышку и лихорадку. Особенности визуализации включают диффузное повреждение альвеол, пневмонит гиперчувствительности, неспецифическую интерстициальную пневмонию, острую эозинофильную пневмонию и механизированную пневмонию. Изображения и патологические находки не коррелировали.
Лечение включало отмену препарата, поддерживающую терапию и применение кортикостероидов у тяжелобольных пациентов. После прекращения приема гефитиниба и эрлотиниба в уменьшенных дозах или с сопутствующими глюкокортикоидами пневмония может возникнуть вновь, и было высказано предположение, что глюкокортикоиды могут предотвратить рецидив.
ПАГ
ПАГ может прогрессировать от бессимптомного до симптоматического, что проявляется характерной одышкой с ясными дыхательными шумами, в основном нормальными рентгенограммами грудной клетки и средним давлением в легочной артерии > 25 мм рт. ст. при УЗИ сердца и интубации правого сердца. После прекращения приема препарата ПАГ может улучшиться, но полностью не исчезнет.
Кожная токсичность
Роберт представил точную информацию о кожной токсичности таргетной терапии. Некоторые кожные побочные эффекты являются легкими и не требуют специального лечения, но некоторые особо тяжелые реакции могут снизить качество жизни и создать проблемы с безопасностью. Изменения кожи могут оказывать значительное влияние на пациентов, и хотя они не опасны для жизни, но могут вызывать депрессию из-за изменившегося внешнего вида.
Ингибиторы EGFR
Ингибиторы EGFR могут вызывать целый ряд кожных токсических эффектов. Фолликулит преимущественно поражает лицо и туловище и обычно возникает на 1-3 неделе лечения; гангрена проявляется на 2-4 неделе лечения; грибок ногтей может возникнуть на 4-8 неделе лечения; завивание и размягчение волос, облысение лба и рост ресниц на 4-8 неделе лечения.