Рак толстой кишки является 3-й ведущей причиной смерти в мире, и, несмотря на значительные достижения в лечении рака толстой кишки, 5-летняя выживаемость при распространенном раке толстой кишки за прошедшие годы улучшилась незначительно. Поэтому важность профилактики рака толстой кишки становится все более актуальной.
Согласно многоступенчатой теории ракового процесса. Согласно многоступенчатой теории процесса канцерогенеза, рак толстой кишки развивается через три стадии: инициация, продвижение и прогрессирование. Морфологически процесс протекает в виде нормальной слизистой оболочки → гиперплазия → образование аденомы → карцинома аденомы → инфильтрация и метастазирование. Естественная история рака толстой кишки может составлять от 10 до 35 лет, если в качестве модели использовать карциному семейного аденоматозного полипоза. Это дает чрезвычайно благоприятные возможности для профилактики рака толстой кишки. В соответствии с различными стадиями естественной истории рака толстой кишки принимаются различные меры, и в Китае были разработаны следующие стратегии профилактики.
1. первичная профилактика: до возникновения опухоли устранить или уменьшить воздействие канцерогенных агентов на слизистую оболочку толстой кишки, чтобы подавить или блокировать канцерогенный процесс эпителиальных клеток, тем самым предотвращая возникновение опухоли. Эти меры включают диетическое вмешательство, химиопрофилактику и лечение предраковых поражений.
(1) Диетические вмешательства: Британский ученый Буркитт давно отметил, что рак толстой кишки — это «современная болезнь», связанная с современным образом жизни и режимом питания. Многочисленные эпидемиологические исследования, особенно среди мигрантов, показали, что развитие рака толстой кишки связано с избыточным потреблением энергии, ожирением, чрезмерным потреблением насыщенных жирных кислот, снижением физической активности и недостаточным потреблением пищевых волокон и микроэлементов (витаминов A, E и C, микроэлементов селена и кальция).
Что касается диетических вмешательств, то наиболее изученной является пищевая клетчатка. Еще в 1960-х и 1970-х годах Буркитт обнаружил, что рак толстой кишки редко встречается у чернокожих африканцев и что в рационе коренных африканцев много пищевых волокон, что позволило ему выдвинуть гипотезу о том, что диета с высоким содержанием волокон является защитным фактором против рака толстой кишки. Впоследствии многочисленные исследования позволили сделать вывод, что пищевые волокна разбавляют или поглощают канцерогены в фекалиях и ускоряют прохождение остатков пищи через кишечник, тем самым уменьшая воздействие на слизистую оболочку кишечника канцерогенов, содержащихся в пище. Диетическая клетчатка также обеспечивает защиту от рака толстой кишки, изменяя метаболизм желчных кислот, снижая рН толстой кишки и увеличивая производство короткоцепочечных жирных кислот.
Ранние обсервационные эпидемиологические исследования и исследования методом случай-контроль показали соответствующее увеличение защитного эффекта пищевых волокон против рака толстой кишки с увеличением их потребления. Например, Howe объединил данные 13 исследований случай-контроль, включавших в общей сложности 5 287 пациентов и 10 470 контрольных групп, и обнаружил, что 12 из этих исследований подтвердили отрицательную связь между потреблением пищевых волокон и заболеваемостью раком толстой кишки, а также обнаружили лишь небольшую отрицательную связь между потреблением витамина С и бета-каротина и заболеваемостью раком толстой кишки после корректировки на сбивающие факторы.
В проспективных клинических исследованиях возникновение рака толстой кишки в качестве «показателя конечной точки» требует длительного наблюдения, прежде чем можно будет сделать окончательные выводы. В последние годы пропагандируется использование «промежуточных маркеров» для оценки эффекта вмешательств с целью значительного сокращения времени, необходимого для проведения испытаний вмешательств.
Наиболее часто используемым промежуточным маркером является индекс аддукции (LI) меченного тритием тимидина нуклеозида (HTdR) крипт слизистой оболочки прямой кишки, который отражает статус пролиферации клеток. Исследования подтвердили, что LI коррелирует с риском развития рака толстой кишки, и широко используется при оценке испытаний диетических вмешательств. В последние годы были разработаны иммуногистохимические тесты для измерения скорости включения бромдезоксиуридина (Br-UdR) и ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), которые также отражают статус пролиферации клеток без использования радионуклидов. Другие промежуточные показатели, используемые для оценки, включают микроскопические находки аномальных крипт и микроаденом и активность протеинкиназы С (PKC) и орнитиндекарбоксилазы (ODC).
Например, Альбертс и др. добавили 13,5 г/сутки клетчатки из отрубей в рацион группы из 17 пациентов без опухолей после операции по удалению рака толстой кишки, используя в качестве показателя LI ректальных крипт, и наблюдали значительное снижение LI в шести из восьми случаев с высоким LI, при общем снижении на 22% для всей группы (p<0,001); Редди и др. обнаружили, что добавление 10 г/сутки отрубей или клетчатки было эффективным для снижения фекальной мутагенной активности и В 4-летнем рандомизированном контролируемом исследовании диетического питания 58 пациентов с FAP, Decosse и др. обнаружили, что высокое содержание клетчатки (>11 г отрубей в день) снижает рецидив аденомы, в то время как витамин С (4 г в день) и витамин Е (400 мг в день) не влияют.
Schatzkin и др. сообщили, что среди 2 079 пациентов с историей рака толстой кишки, которые были рандомизированы на две группы, одной группе были даны диетические рекомендации, и она получала диету с низким содержанием жиров и высоким содержанием клетчатки, а другая оставалась на обычной диете без рекомендаций, и через 1-4 года колоноскопия не выявила разницы в частоте рецидивов аденокарциномы толстой кишки между двумя группами. Недавнее рандомизированное контролируемое исследование Альберта и др. в Аризоне, США, показало, что 1429 пациентов с историей аденомы толстой кишки получали диету с низким содержанием клетчатки (2,0 г отрубей в день) и с высоким содержанием клетчатки (13,5 г отрубей в день), и частота рецидивов аденомы толстой кишки была одинаковой в обеих группах. Проспективное когортное исследование Fuchs и Giovannucci et al. также подтвердило эти результаты. Это было исследование здоровья 121 700 зарегистрированных медсестер (все женщины) в США, которое началось в 1976 году. За 16 лет в этой когорте произошло в общей сложности 787 случаев рака толстой кишки, а колоноскопия была проведена 27 530 людям, и в 1012 случаях были обнаружены аденомы толстой кишки. Анализ вышеприведенных данных, после корректировки на возраст, общее потребление энергии и другие известные факторы риска, показал отсутствие корреляции между потреблением пищевых волокон и риском развития рака толстой кишки, при этом относительный риск развития рака толстой кишки составил 0,95 (95% ДИ: 0,73 — 1,25) по сравнению с самым высоким и самым низким 20% потреблением клетчатки, и снова не было обнаружено корреляции между потреблением пищевых волокон и возникновением рака толстой кишки.
Кокрановский центр в Оксфорде, Великобритания, собрал все рандомизированные контролируемые исследования вмешательств с использованием пищевых волокон до октября 2001 года и оценил защитное действие пищевых волокон на снижение частоты возникновения и рецидивов аденом толстой кишки и на развитие рака толстой кишки с помощью систематического обзора и мета-анализа. Всего критериям анализа соответствовало 5 клинических исследований, включавших 4349 испытуемых. Анализ показал, что относительное отношение рисков (ОР) развития аденомы толстой кишки в группах вмешательства и контроля составило 1,04 (95% ДИ: 0,95-1,13), а разница рисков (РР) — 0,01 (95% ДИ: 0,02-0,04) после 2-4 лет вмешательства с комбинацией пищевых отрубей или диеты с высоким содержанием клетчатки. ). Авторы пришли к выводу, что «на сегодняшний день нет достаточных данных рандомизированных контролируемых клинических исследований, подтверждающих, что повышенное потребление пищевых волокон снижает частоту возникновения или рецидивов колоректальных аденом в течение 2-4 лет.
Из-за сложности взаимодействий между питательными веществами в рационе питания, тип диеты более важен, чем конкретные компоненты, и диетические вмешательства часто не эффективны при добавлении какого-либо одного фактора. Защитный эффект пищевых волокон и других компонентов рациона должен быть подтвержден более научными, тщательно разработанными и долгосрочными проспективными исследованиями.
(2) Химиопрофилактика: Химиопрофилактика — это новая концепция борьбы с опухолями, появившаяся в последние годы, которая подразумевает использование одного или нескольких природных или синтетических химических агентов (химиопрофилактический агент (ХПА)) для предотвращения возникновения опухолей. В более широком смысле диетическое вмешательство также является одной из форм химиопрофилактики, поскольку оно достигается путем изменения пищевых привычек и поэтому также может рассматриваться как поведенческое вмешательство. Химиопрофилактические средства предотвращают развитие опухолей и тормозят их прогрессирование путем ингибирования и блокирования образования, поглощения и действия канцерогенных агентов.
Согласно модели канцерогенеза толстой кишки Фогельштейна, рак толстой кишки завершается от нормальной слизистой, через ряд молекулярно-биологических событий, с аденомой в качестве промежуточной стадии, и, наконец, злокачественной опухолью, и химиопревентивные средства могут сдерживать или обращать вспять развитие аденомы или ингибировать ее прогрессию в злокачественные поражения на разных стадиях (Рисунок 13).
(1) Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты: Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее широко изученными химиопрофилактическими средствами против рака толстой кишки, их основной механизм заключается в необратимом ацетилировании и конкурентном ингибировании циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 (COX-1 и Thun et al. 1991 сообщили, что в ходе исследования 662 424 человек, принимавших аспирин в период с 1982 по 1989 год, риск смерти от рака толстой кишки составил 0,77 для мужчин и 0,73 для женщин среди нечастых пользователей по сравнению с теми, кто не принимал аспирин, в то время как риск смерти от рака толстой кишки составил 0,73 среди регулярных пользователей. В ходе 2-летнего последующего исследования 47 900 работников здравоохранения относительный риск развития рака толстой кишки составил 0,68 для регулярно принимающих аспирин, как было установлено в ходе одного исследования, и 0,58 для «регулярно принимающих», как было установлено в ходе более чем трех исследований. «В исследовании здоровья медсестер Giovannucci et al. среди 89 446 женщин-медсестер риск развития рака толстой кишки также составил 0,62 для регулярно принимающих аспирин, и еще более снизился до 0,56 для тех, кто принимал аспирин более 20 лет.
Однако роль аспирина в предотвращении развития рака толстой кишки не была продемонстрирована в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. В ходе исследования 22 071 мужчины-медиков, использующих аспирин для профилактики ишемической болезни сердца, также была проанализирована связь между аспирином и раком толстой кишки. Данные не показали существенной разницы между исследуемой и контрольной группами в отношении возникновения рака толстой кишки, полипов толстой кишки или карциномы in situ, что было проанализировано как, возможно, связанное с низкой дозой аспирина, короткой продолжительностью непрерывного использования или недостаточным периодом наблюдения.
Сообщений о защитном эффекте неаспириновых НПВС в отношении рака толстой кишки меньше. Недавнее ретроспективное исследование большой выборки из 104 217 человек старше 65 лет, которым были выписаны неаспириновые НПВС из Medicaid, выявило относительный риск рака толстой кишки 0,61, хотя этот эффект должен быть подтвержден хорошо спланированным проспективным исследованием. (i) Фолиевая кислота
(ii) Фолиевая кислота: Фолиевая кислота является микроэлементом в рационе питания и содержится в большом количестве в овощах и фруктах. Эпидемиологические исследования показали низкую заболеваемость раком толстой кишки у людей с высоким потреблением фолиевой кислоты, в то время как пониженное потребление фолиевой кислоты (часто наблюдается у сильно пьющих людей) повышает риск развития рака толстой кишки и колоректальных аденом. Исследования показали, что диета с высоким содержанием фолиевой кислоты защищает от рака толстой кишки (RR=0,78 для мужчин и RR=0,91 для женщин), а добавление фолиевой кислоты в рацион еще более эффективно (RR=0,63 для мужчин и RR=0,66 для женщин). В исследовании Giovannucci’s Nurses’ Health Survey женщины, потребляющие более 400 мкг фолиевой кислоты в день, имели значительный защитный эффект против рака толстой кишки (RR=0,25), но эта защита проявилась только после 15 лет употребления, что позволяет предположить, что фолиевая кислота действует на ранней стадии канцерогенеза толстой кишки.
(iii) Кальций: Большинство исследований методом случай-контроль и когортных исследований, проведенных на людях, показали отрицательную связь между диетой с высоким содержанием кальция и использованием кальциевых добавок и развитием рака толстой кишки и колоректальных аденом, но только некоторые результаты были статистически значимыми. Основными причинами этого могут быть неточные оценки потребления кальция или сбивающий эффект других диетических факторов. В последние годы Барон и др. сообщили, что 930 пациентов с историей аденомы толстой кишки были рандомизированы на 2 группы, принимавшие добавку кальция (3 г/сут карбоната кальция с 1,2 г компонентного кальция) или плацебо. Колоноскопия проводилась через 1 и 4 года после начала исследования, и было отмечено некоторое снижение частоты возникновения аденом в группе, принимавшей таблетки кальция, со значительным отличием от группы плацебо (RR=0,85), а защитный эффект добавки кальция наблюдался через 1 год после приема препарата.
④ Эстроген: Одним из объяснений тенденции к снижению смертности от рака толстой кишки среди мужчин в США за последние 20 лет и, что более заметно, среди женщин, является широкое использование заместительной гормональной терапии у женщин после менопаузы. Механизм, с помощью которого эстроген предотвращает рак толстой кишки, может быть связан с уменьшением выработки вторичных желчных кислот, снижением уровня инсулинового фактора роста-1 (ИФР) или прямым воздействием на эпителий слизистой оболочки кишечника.
Calle и др. сообщили о значительном снижении смертности от рака толстой кишки у женщин, принимающих заместительную гормональную терапию (ОР=0,71), и еще больше у тех, кто непрерывно принимает ее более 11 лет (ОР=0,54). Аналогичные результаты были обнаружены в исследовании Nurses’ Health Study (RR=0,65), но защитный эффект гормонов исчез через 5 лет после прекращения приема препарата. Результаты двух мета-анализов, опубликованных в последние годы, также показали, что заместительная гормональная терапия привела к общему снижению риска развития рака толстой кишки на 20%. Эти наблюдения позволяют предположить, что защитный эффект эстрогена может проявляться на более поздних стадиях рака толстой кишки.
⑤ Витамины и антиоксиданты: В течение многих лет предполагалось, что витамины и антиоксиданты в овощах и фруктах могут снизить заболеваемость раком толстой кишки, но несколько проспективных исследований не подтверждают эту гипотезу. Например, исследования Nurses’ Health Study и Physicians’ Health Study не выявили защитного эффекта от добавления в рацион бета-каротина, витаминов A, B, D или E против канцерогенеза толстой кишки.
В рандомизированном контролируемом исследовании 864 пациента с аденомами толстой кишки получали плацебо, бета-каротин, витамины С и Е и бета-каротин в сочетании с витаминами С и Е. Колоноскопия через 1 год и 4 года не выявила различий в развитии аденом между четырьмя группами.
(3) Лечение предраковых поражений: принято считать, что предраковые поражения рака толстой кишки включают аденоматозные полипы, язвенный колит и болезнь Крона, а аденомы особенно тесно связаны с раком толстой кишки. Эпидемиологические исследования, исследования на животных, а также клинические и патологические исследования подтверждают, что большинство случаев рака толстой кишки возникает из аденом, особенно крупных, ворсинчатых и сильно атипичных аденом. Согласно исследованию Морсона, рак толстой кишки может возникнуть у 4% пациентов в течение 5 лет и у 14% в течение 10 лет, если аденомы не удалены, а Страйкер и др. показали, что частота возникновения рака толстой кишки при нелеченных аденомах может достигать 24% в течение 20 лет. Поэтому раннее выявление и своевременное лечение аденом толстой кишки является идеальным способом профилактики и снижения заболеваемости раком толстой кишки. В 1950-х годах Гилбертсен начал проводить сигмоидоскопию (ригидоскопию) раз в год бессимптомным людям старше 45 лет и удалять все обнаруженные полипы. За 25-летний период было обследовано 18 158 человек, и среди обследованных было выявлено всего 13 случаев низкодифференцированного рака толстой кишки, причем все они были ранними, что на 85% меньше ожидаемых 75-80 случаев. В 1976 году Ли проанализировал тенденции заболеваемости колоректальным раком в США за 25-летний период и обнаружил, что заболеваемость раком толстой кишки значительно возросла, в то время как рак прямой кишки снизился на 23%, составляя 55% случаев рака толстой кишки в 1950-х годах и только 30,7% в 1970-х. Считается, что снижение заболеваемости раком прямой кишки, вероятно, является результатом широкой сигмоидоскопии и агрессивного лечения обнаруженных аденом низкого уровня.
В период с 1977 по 1980 год Чжэцзянский медицинский университет в Китае проводил скрининг рака толстой кишки среди людей старше 30 лет в городе Хайнин. 238 826 случаев 15-см ректоскопии было выполнено в ходе двух скрининговых обследований, и было обнаружено 4076 случаев полипов толстой кишки низкого уровня, из которых 1410 аденом были удалены хирургическим путем. По данным реестра опухолей Хайнина, средние показатели заболеваемости и смертности от рака прямой кишки в городе с 1992 по 1996 год снизились на 41% и 29% соответственно по сравнению с показателями 1977-1981 годов.
Однако ценность удаления предраковых образований для профилактики рака толстой кишки еще не подтверждена более строгими клиническими испытаниями. С этой целью NCI в США финансировал многоцентровое проспективное клиническое исследование (National Polyp Study (NlPS)), в котором приняли участие семь отделений, включая Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга. Из 9 112 пациентов, прошедших тотальную колоноскопию в период с 1980 по 1990 год, 2 632 пациента с аденомами были допущены к NPS. 1 418 из этих пациентов были рандомизированы в две группы с разной частотой после удаления аденом, с тотальной колоноскопией и бариевой клизмой при последующем наблюдении. и без инвазивного рака толстой кишки. Заболеваемость раком толстой кишки в этой группе снизилась на 90% и 88% по сравнению с двумя контрольными группами пациентов с историей полипов, которые не были удалены хирургическим путем. Заболеваемость раком толстой кишки в этой группе также снизилась на 76% по сравнению с общей популяцией. Это исследование полностью подтверждает идею о том, что аденомы толстой кишки могут развиваться в аденокарциномы толстой кишки, а также доказывает, что лечение предраковых образований может предотвратить возникновение рака толстой кишки.
2. вторичная профилактика: скрининг людей с высоким риском развития рака толстой кишки с целью выявления пациентов с бессимптомными доклиническими опухолями. Ранняя диагностика и раннее лечение позволяют повысить выживаемость пациентов и снизить смертность населения. Поскольку скрининговые тесты могут выявить не только ранний рак толстой кишки, но и аденоматозные полипы, предраковое поражение рака толстой кишки, что позволяет своевременно провести лечение для предотвращения развития рака. В этом смысле скрининг является не только мерой вторичной профилактики рака толстой кишки, но и эффективным инструментом первичной профилактики.
Естественная история рака толстой кишки длительная, от предраковых поражений до инфильтративных опухолей, это занимает несколько молекулярно-биологических событий, таких как делеция и мутация генов, что, по оценкам, занимает от 10 до 15 лет, что дает возможность для скрининга с целью выявления ранних поражений. Прогноз раннего рака толстой кишки хороший. По данным NCI Disease Surveillance (SEER), среди 59 537 случаев рака толстой кишки с 1978 по 1983 год 5-летняя выживаемость при раке in situ составила 94,1%, при местном поражении (Dukes’ A) — 84,6%, а при наличии отдаленных метастазов она снизилась до 5,7% (табл. 5).
Показатели 5-летней выживаемости на стадиях A, B, C и D по шкале Дюкса в 1385 случаях рака толстой кишки в Шанхайской онкологической больнице в Китае составили 93,9%, 74,0%, 48,3% и 0,31% соответственно. Армитедж сообщил, что в большинстве больниц Великобритании на стадию «А» по Дьюксу приходится только 6% случаев. Поскольку рак толстой кишки на ранних стадиях протекает в основном бессимптомно или малосимптомно, в настоящее время установлено, что скрининг может повысить частоту выявления случаев рака на ранних стадиях, а также обнаружить предраковые поражения для своевременного лечения, тем самым снижая заболеваемость раком толстой кишки. Из этого можно сделать вывод, что скрининг на рак толстой кишки способен снизить уровень смертности среди населения. В США уровень смертности от рака толстой кишки снизился на 20,5%, а уровень заболеваемости — на 7,4% с 1973 по 1995 г., причем темпы снижения особенно ускорились после 1986 г. Принято считать, что это может быть связано с широким распространением скрининга на рак толстой кишки и удалением полипов, обнаруженных при колоноскопии, и вряд ли является результатом изменений в питании и образе жизни.
Последние исследования NCI, Целевой группы профилактических служб США (USPSTF) и Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) по распространенным способам скрининга рака толстой кишки, включая. Анальный пальцевой осмотр, анализ кала на скрытую кровь, сигмоидоскопия, воздушно-бариевая энема и использование колоноскопии, который является наиболее авторитетным и всеобъемлющим на сегодняшний день обзором доказательств эффективности скрининга на рак толстой кишки.
(1) Анальное обследование: анальное обследование простое и легкое, оно позволяет обнаружить прямую кишку в пределах 8 см от ануса. 30% случаев колоректального рака в Китае находятся в этом диапазоне, но только 10% случаев колоректального рака в Европе и Америке можно обнаружить с помощью анального обследования. Частота обнаружения полипов при сигмоидоскопии (15-18 см) при скрининге рака толстой кишки в городе Хайнин, Китай, составляет 1,7%, в то время как частота обнаружения полипов при анальном фингеринге составляет всего 0,17%. Это, в сочетании с потерей ощущения припухлости на кончиках пальцев эксперта во время массового обследования, привело к снижению частоты обнаружения. В исследовании случай-контроль, проведенном в США, не было выявлено разницы в частоте пациентов в возрасте 45 лет и старше, умерших от дистального рака прямой кишки в период с 1971 по 1986 год, по сравнению с контрольной группой, прошедшей аноректальное обследование за 1 год до постановки диагноза (ОР=0,96). Таким образом, анальное обследование имеет ограниченное применение в качестве скринингового теста, но является клинически необходимым в рамках общего физического обследования пациентов с симптомами.
(2) Анализ кала на скрытую кровь (FOBT): незначительное кишечное кровотечение является наиболее распространенным ранним симптомом рака толстой кишки и аденомы толстой кишки. С тех пор как Григор впервые использовал FOBT для скрининга рака толстой кишки в 1967 году, FOBT является наиболее широко используемым скрининговым тестом на рак толстой кишки, поскольку он экономичен, прост и безопасен.
Наиболее широко используемым и изученным из химических методов является Guaifenesin Hemoccult II (Smith Kline Diagnostics). Он использует пероксидазоподобную активность гемоглобина для получения синего цвета в присутствии H2O2 в реакции с гваяком; поэтому кровь животных, красное мясо и некоторые овощи, такие как морковь, репа, цветная капуста, а также некоторые лекарства, такие как железо и нестероидные антипиретики, могут также давать ложноположительную реакцию. Чувствительность Hemoccult II составляет 4-6 мл/100 г кала, поэтому положительный результат FOBT свидетельствует о патологическом кровотечении. Недавно Либерман и др. сообщили о чувствительности 50% (95% ДИ: 30%-70%) для скрининга рака толстой кишки с помощью гидратированной ФОБТ, чувствительности 24% (95% ДИ, 19%-29%) для рака и предраковых поражений (аденокарцинома крупных ворсин с атипичной гиперплазией) и специфичности 94% (95% ДИ, 93%) для скрининга рака толстой кишки с помощью гидратированной ФОБТ. 94% (95% ДИ, 93% — 95%). Частота положительных результатов FOBT у людей старше 50 лет в западных странах при контролируемом питании составляет 2%, и из тех, кто положительно реагирует на FOBT, около 10% имеют рак толстой кишки, а 30% — полипы. Однако частота ложноположительных результатов химического FOBT (бензидиновый метод) у обычных людей, прошедших скрининг в Китае, может достигать 12,10% (23706/206125), что значительно ограничивает его применение. Это может быть связано с высокой распространенностью других желудочно-кишечных кровотечений, таких как гастрит, язва желудка, рак желудка и геморрой, среди населения страны.
Самое раннее клиническое исследование FOBT для скрининга рака толстой кишки было проведено Мемориальным онкологическим центром Слоуна-Кеттеринга с 1975 по 1985 год, в котором 21 756 бессимптомных людей старше 40 лет приняли участие в скрининговом тесте и были случайным образом разделены на скрининговую и контрольную группы. 10-летняя выживаемость была значительно выше в группе скрининга, чем в контрольной группе (p<0,001), а смертность от рака толстой кишки была на 43% ниже в группе скрининга, чем в контрольной группе после 10 лет наблюдения (p=0,053). Это исследование показало последовательное увеличение доли ранних форм рака, более длительную выживаемость и снижение смертности от рака толстой кишки. Эффективность FOBT для скрининга рака толстой кишки в плане снижения смертности от рака толстой кишки была продемонстрирована по меньшей мере в трех хорошо спланированных крупномасштабных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (Таблица 6) и является доказательством категории I, поэтому USPSTF отнесла ее к рекомендациям категории А (т.е. настоятельно рекомендуется) для скрининга населения в первую очередь.
(3) Иммуноанализ: FOBT был разработан в конце 1970-х годов и использует специфическую иммунную реакцию между гемоглобином и соответствующими антителами, что позволяет избежать недостатков химических методов, требующих ограничения питания, и повысить специфичность и чувствительность скринингового теста. В 1987 году Чжэцзянский медицинский университет успешно разработал набор для обратного непрямого метода гемагглютинации (RPHA-FOBT) и выявил 11 случаев колоректальных злокачественных опухолей и 465 случаев полипов (включая 195 случаев аденом) в группе из 3034 человек высокого риска с полипами прямой кишки в уездах Хайнин и Цзяшань провинции Чжэцзян, используя 60-см фиброоптическую колоноскопию в качестве эталона. Чувствительность RPHA-FOBT скрининга на рак толстой кишки составила 63,6%, специфичность - 81,9%, а индекс Youden - 0,46, все эти показатели были лучше, чем у химического метода. Это исследование также показало, что чувствительность скрининга RPHA-FOBT на полипы составила всего 22,1%, но при этом частота положительных результатов составила около 40% для ворсинчатых и тубулярно-ворсинчатых аденом, которые имеют высокую склонность к злокачественному перерождению. Исходя из этого, Чжэн Шу и др. провели скрининг рака толстой кишки последовательным методом у 75 813 человек в возрасте 30 лет и старше в уезде Цзяшань, районе с высокой заболеваемостью раком толстой кишки, и общая положительная частота RPHA-FOBT составила 4,2%.
В США доступен ряд иммуноферментных реагентов для FOBT, таких как Hemeselect, InSure и FlexsureOBT, все из которых используют моноклональные или поликлональные антитела против гемоглобина человека для обнаружения фекальной оккультной крови. 87% (20/23), 47,4% (9/19) для аденом >10 мм, 97,9% (88/98) для группы нормальных людей старше 40 лет и 97,8% (92/94) для группы нормальных людей моложе 30 лет. Исследования показали, что иммуноферментный анализ FOBT, включая InSureTM, не реагирует с миоглобином, гемоглобином животных, не подвержен влиянию диеты или лекарств и является отрицательным для фекалий при кровотечении из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Недавно Консультативная группа Американского онкологического общества (ACS) по раку толстой кишки оценила имеющиеся данные и пришла к выводу, что иммуноферментная ФОБТ может повысить специфичность скрининговых тестов по сравнению с химической ФОБТ, добавив следующее заявление в Руководство ACS по скринингу рака толстой кишки 2003 года: «При выявлении фекальной окклюзионной крови иммуноферментные тесты окклюзионной крови легко принимаются пациентами и обладают чувствительностью и специфичностью. лучше или, по крайней мере, не хуже, чем метод Гваяка».
(3) Сигмоидоскопия: Гилбертсен начал проводить скрининг на рак толстой кишки и полипы с помощью сигмоидоскопии еще в начале 1950-х годов. 18 158 человек регулярно проходили скрининг с помощью сигмоидоскопии (25 см жесткой), и после 25 лет наблюдения было установлено, что заболеваемость раком сигмовидной и прямой кишки была значительно ниже в группе скрининга по сравнению со средним показателем по стране. С момента изобретения в 1969 году колоноскопа с оптическим волокном В и появления в 1976 году колоноскопа с волокном В длиной 60 см жесткий колоноскоп длиной 25 см был заменен колоноскопом с волокном В длиной 60 см, и более 80% семейных врачей в США оснащены и используют колоноскоп длиной 60 см из-за сложности введения и низкой приемлемости для пациентов.
В рамках многофазного медицинского обследования (MHC), проводившегося в США в рамках программы Kaiser Permanence, 10 713 человек в возрасте 35-54 лет были рандомизированы в опытную и контрольную группы. Из 5156 человек, прошедших скрининг, было выявлено 20 случаев рака толстой кишки у 60% со стадией Dukes’ A, с 5-летней выживаемостью 90% и 10-летней выживаемостью 80% после 16 лет наблюдения, по сравнению с 48% в контрольной группе со стадией Dukes’ A и 10-летней выживаемостью 48%. Количество смертей от рака толстой кишки в группе исследования было значительно ниже, чем в контрольной группе (12 против 29 соответственно). Однако дальнейший анализ показал, что разница между испытуемой и контрольной группами не была статистически значимой, если сравнивать только уровень смертности от рака толстой кишки в пределах досягаемости сигмоидоскопии.
Либерман и др. обнаружили, что от 70 до 80 % пациентов с полипами в дистальном отделе толстой кишки, обнаруженными при колоноскопии с волокном B, также имели неоплазию в проксимальном отделе толстой кишки.1 Рандомизированное контролируемое исследование показало, что у пациентов с полипами, обнаруженными при сигмоидоскопии, с последующим проведением полной колоноскопии и удалением обнаруженных аденом, частота рака толстой кишки снизилась на 80 %. Поэтому использование 60-см фиброоптической колоноскопии для скрининга не только удаляет предраковые поражения в пределах досягаемости эндоскопа, но и служит показанием для полной колоноскопии, тем самым снижая заболеваемость всеми видами рака толстой кишки. Эксперты считают, что если полипы обнаружены при сигмоидоскопии, показания к дальнейшей полной колоноскопии следующие: пациенты старше 65 лет; ворсинки или аденомы ≥1 см или множественные аденомы; а также пациенты с семейной историей рака толстой кишки.
Согласно статистике 3147 случаев рака толстой кишки в Китае, 82% произошли ниже селезеночного изгиба, т.е. там, где можно найти 60 см колоноскопа, поэтому его применение представляется более ценным, чем в западных странах. Институт онкологии Чжэцзянского медицинского университета использовал 60-см волоконную колоноскопию как средство повторного скрининга для последовательного скрининга рака толстой кишки, и провел 60-см колоноскопию 3162 людям из группы высокого риска, прошедшим первичный скрининг, и обнаружил 21 случай рака толстой кишки и 331 случай полипов; в другой группе из 3034 людей из группы высокого риска с помощью 60-см колоноскопии было выявлено 11 случаев злокачественных опухолей толстой кишки и 563 случая полипов. Перед 60-см колоноскопией кишечный тракт был подготовлен с помощью порошка маннитола и большого количества воды, и чистота кишечника была удовлетворительной или практически удовлетворительной примерно в 95% случаев, и ни в одном из 6000 случаев колоноскопии не было перфорации. Согласно нашей национальной ситуации, 60-см фиброоптическая колоноскопия не может использоваться в качестве инструмента первичного скрининга, но ее стоит продвигать в качестве простой, выполнимой и относительно надежной меры повторного скрининга или диагностики.
По крайней мере, два исследования случай-контроль показали, что скрининг с помощью сигмоидоскопии может снизить уровень смертности от рака толстой кишки, в исследовании Селби использовалась сигмоидоскопия, а в исследовании Ньюкомба — фиброоптическая сигмоидоскопия. Риск смерти от рака дистального отдела толстой и прямой кишки снижался на 70-90% у тех, кто прошел более одной сигмоидоскопии, по сравнению с теми, кто никогда ее не проходил.
Thiis-Evensen и др. сообщили, что в 1983 году 799 человек из общей норвежской популяции были случайным образом разделены на группу скрининга сигмоидоскопии и контрольную группу. 81% из группы скрининга прошли сигмоидоскопию, и если были обнаружены полипы, была проведена полная колоноскопия. 13 лет спустя (1996 год) 451 (71%) из двух групп прошли полную колоноскопию, и не было обнаружено разницы в частоте полипов между группами скрининга и контроля. Разницы в распространенности полипов между группой скрининга и контрольной группой не было, но распространенность полипов высокого риска (≥1 см с атипичной гиперплазией) оказалась ниже в группе скрининга, чем в контрольной группе (ОР=0,6, 95% ДИ: 0,3-1,0, p=0,07), а в группе скрининга было зарегистрировано два случая рака толстой кишки по сравнению с 10 в контрольной группе (ОР=0,2, 95% ДИ: 0,03-0,95). Однако, поскольку общий уровень смертности в группе скрининга был выше, чем в контрольной группе (в основном из-за сердечно-сосудистых заболеваний), трудно сделать вывод о пользе сигмоидоскопического скрининга для снижения смертности от рака толстой кишки. В настоящее время в Великобритании и США проводятся два рандомизированных контролируемых популяционных исследования сигмоидоскопического скрининга на рак толстой кишки. Несмотря на отсутствие достоверных данных об эффективности сигмоидоскопии для скрининга рака толстой кишки, ACS и USPSTF рекомендуют 60-см фиброоптическую колоноскопию как один из основных способов скрининга рака толстой кишки.
(4) Полная колоноскопия: использование только полной колоноскопии для скрининга рака толстой кишки не показало снижения заболеваемости раком толстой кишки и смертности, но полная колоноскопия часто сочетается с другими инструментами скрининга, такими как FOBT или сигмоидоскопия, чтобы иметь явный эффект в снижении заболеваемости раком толстой кишки и смертности. У половины пациентов с прогрессирующими новообразованиями (диаметр ≥1 см, ворсинчатые аденомы и карциномы с атипичной гиперплазией) не было полипов дистального отдела толстой и прямой кишки, что говорит о необходимости проведения тотальной колоноскопии в качестве скринингового инструмента. Однако колоноскопия является дорогостоящей, сложной в подготовке, плохо воспринимается пациентами и имеет определенную частоту осложнений (частота серьезных осложнений в виде перфорации и кровотечения составляет около 0,3%, а заболеваемость и смертность — около 1/20 000), поэтому рациональность использования только колоноскопии для скрининга нуждается в дальнейшей проверке.
(5) Двухконтрастная воздушно-бариевая клизма: Хотя рекомендации ACS включают двухконтрастную воздушно-бариевую клизму (DCBE) каждые 5 лет в качестве инструмента скрининга рака толстой кишки, никакие исследования не продемонстрировали эффективность DCBE в снижении заболеваемости и смертности от рака толстой кишки. Чувствительность DCBE составляет 32% для полипов <0,5 см, 53% для полипов 0,6-1 см и 48% для полипов >1 см (включая 2 случая раковых полипов), а специфичность DCBE составляет 85%. Хотя чувствительность DCBE низкая, он может исследовать всю толстую кишку, имеет низкий уровень осложнений и широко принят медицинским персоналом и пациентами, поэтому он по-прежнему может использоваться в качестве инструмента скрининга рака толстой кишки.
(6) Другие методы: В ответ на появление новых методов выявления рака толстой кишки и аденоматозных полипов Консультативная группа по колоректальному раку Американского онкологического общества провела в апреле 2002 года семинар по оценке эффективности компьютерной томографии толстой кишки, иммуноферментного анализа фекальной оккультной крови, фекальных молекулярных маркеров и капсульной видеоэндоскопии в скрининге рака толстой кишки. Результаты КТ колоректальной визуализации, иммуноферментного анализа фекальной оккультной крови, фекальных молекулярных маркеров и капсульной видеоэндоскопии в скрининге рака толстой кишки были оценены и согласованы.
КТ-колонография, также известная как виртуальная колоноскопия, была впервые представлена в 1994 году и использует быстрые множественные сканирования спиральной КТ для получения изображения внутренних структур толстой кишки в двух или трех измерениях, имитируя результаты колоноскопии, но избегая инвазивного характера колоноскопии. Чувствительность КТ колоректальной визуализации приближается к 90% для полипов >1 см и снижается примерно до 50% для полипов <0,5 см, в то время как чувствительность для рака толстой кишки составляет 100%, а ложноположительные результаты отсутствуют, согласно результатам исследований, проведенных в нескольких центрах в США.
Процесс канцерогенеза толстой кишки включает множественные мутации, и мутировавшая ДНК выделяется из опухолевых клеток и их клеток-предшественников и может быть обнаружена в фекалиях путем ПЦР-амплификации. Использование мутировавшей ДНК в фекалиях в качестве молекулярного маркера для выявления рака толстой кишки - это новая методика, которая была разработана в последние годы. Компания EXACT разработала набор для тестирования мутировавшей ДНК, который позволяет выявить 15 мутировавших локусов в генах K-ras, APC и p53, а также мутации в маркере микросателлитной нестабильности bat-26. В небольшой выборке из 61 испытуемого в двойном слепом исследовании, включая 22 больных раком толстой кишки, 11 макроаденом и 128 нормальных людей. Чувствительность фекальной мутантной ДНК составила 91% для рака толстой кишки, 82% для аденомы и 93% для специфичности, в то время как исключение мутации K-ras оставило чувствительность неизменной для рака кишечника, снизило до 73% для аденомы и увеличило до 100% для специфичности.
Консультативная группа рассмотрела эти новые методы и единогласно пришла к выводу, что компьютерная томография толстой кишки и тестирование фекальной мутантной ДНК являются многообещающими новыми методами, но нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать их в качестве скрининговых тестов, и что иммуноферментный анализ оккультной крови считается более чувствительным и специфичным, чем химические методы или равным им, при этом более удобным для пациентов. Капсульная видеоэндоскопия ограничена верхним отделом желудочно-кишечного тракта и тонкой кишкой и не подходит для скрининга рака толстой кишки и полипов.
(7) Протоколы скрининга: Американское онкологическое общество (ACS) предложило рекомендации по скринингу рака толстой кишки в 1980 году, которые с тех пор несколько раз пересматривались, но основные положения остаются неизменными. Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) предложила стратифицированную программу скрининга для групп риска рака толстой кишки (рис. 14).
(1) Учитывая относительно низкий уровень заболеваемости раком толстой кишки в Китае, ранний возраст начала заболевания и ограниченные ресурсы здравоохранения, протокол ACS трудно внедрить в Китае. Основываясь на предыдущей работе, Чжэн Шу и др. предложили модель скрининга населения последовательным методом для рака толстой кишки (рис. 15).
A. Количественная оценка риска рака толстой кишки проводилась с помощью анкеты для расчета риска рака толстой кишки для каждого субъекта, с АД ≥ 0,3 в качестве положительного порога; в то же время, RPHA FOBT проводилась у субъектов для первичного скрининга групп высокого риска.
B. Повторное обследование с помощью 60-см фиброоптической колоноскопии для групп высокого риска.
C. При отрицательной 60-сантиметровой колоноскопии следует провести FOBT, а при сохраняющейся положительной FOBT рекомендуется провести полную колоноскопию и/или двойную воздушно-бариевую визуализацию.
② Используя эту модель, среди 75 813 человек в возрасте 30 лет и старше в уезде Цзяшань, месте с высокой заболеваемостью раком толстой кишки, было обследовано 4 299 человек из группы высокого риска, 3 162 случая (73,6%) 60-см колоноскопии были завершены, и был выявлен 21 случай рака толстой кишки, из которых 62% - рак толстой кишки, а 71,4% - стадия A+B по Дьюксу. На основе расширения этой программы экзаменаторы предложили еще одну оптимизированную программу.
A. Скрининг субъектов в возрасте ≥ 40 лет.
B, 60 см фиброоптическая колоноскопия должна быть проведена при наличии 1 из следующих признаков: положительный результат RPHA FOBT; история рака толстой кишки у родственника первой степени родства; собственная история предыдущего рака; 2 или более из следующих симптомов, таких как хронический запор, стул со слизью и кровью, хроническая диарея, история полипов кишечника, хронический аппендицит, история психического раздражения.
C. Если колоноскопия 60 см отрицательна, а FOBT при повторном исследовании положительна, следует провести полную колоноскопию или двойную воздушно-бариевую визуализацию.
Рассчитать уровень риска АД для рака толстой кишки для каждого обследуемого, при этом АД ≥ 0,3 является положительным порогом; в то же время провести RPHA FOBT для обследуемого и использовать эти два пункта для первоначального отсева группы высокого риска.
D. Повторное обследование с помощью 60-см фиброоптической колоноскопии для групп высокого риска.
E. При отрицательных результатах колоноскопии 60 см следует провести FOBT, а при постоянном положительном результате FOBT рекомендовать полную колоноскопию и/или двойную визуализацию с использованием воздушно-бариевой смеси.
3. третичная профилактика: активное лечение пациентов с клинической онкологией для улучшения качества жизни и продления выживаемости.